- •Глава 7.6. Гепатотоксичность
- •Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.
- •1. Производственные токсиканты
- •2.2 Некроз
- •3. Морфологические формы токсического повреждения печени
- •4. Краткая характеристика гепатотоксикантов
- •4.1. Облигатные гепатотоксиканты
- •5. Условия воздействия гепатотоксикантов.
- •6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность
- •7.2. Дихлорэтан
- •8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков
- •8.1. Определение активности энзимов в плазме крови.
3. Морфологические формы токсического повреждения печени
Основные формы токсического повреждения печени представлены на таблице 3. Повреждения могут быть острыми и хроническими. Как указывалось ранее, они проявляются цитотоксическим и холестатическим эффектами. Цитотоксические повреждения как правило манифистируются стеатозом и некрозом печеночных клеток. Холестатические повреждения сопровождаются гепатоканаликулярной или каналикулярной желтухой. Хронические формы поражения печени проявляются хроническим активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, вено-акклюзионным состоянием, неоплазмой.
Таблица 3. Морфологические типы заболеваний печени, вызываемых химическими веществами
ТИП |
ПРИМЕР |
Фокальный некроз |
ацетаминофен, четыреххлористый углерод |
Неспецифический гепатит |
аспирин, оксацилин |
Повреждения, подобные вирусному гепатиту |
изониозид, метилдофа |
Хронический активный гепатит |
метилдофа, пропилтиоурацил, сульфониламиды,папверин, клометацин |
Холестаз: -гепатоканаликулярный
-каналикулярный |
эритромицин, органические соединения мышьяка, этанол
эстрогены, анаболические гормоны |
Жировое перерождение |
этанол, кортикостероиды, четыреххлористый углерод тетрациклин |
Сосудистые повреждения: -тромбоз печеночных вен
-нецирротическая портальная гипертензия |
контрацептивные средства, принимаемые per os винилхлорид |
Цирроз |
этанол, метатрексат |
Новообразования: -аденома
-фокальная нодулярная гиперплазия
-карцинома
-ангиосаркома |
контрацептивные средства, андрогены контрацептивные средства
контрацептивные средства, винилхлорид, анаболические стероиды винилхлорид, мыщьяк, сульфат меди |
4. Краткая характеристика гепатотоксикантов
Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкратические).
Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозо-зависимый характер.
В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы:
- повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;
- повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;
- дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;
- нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
- блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.
Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень вызывают её повреждение.
Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов, развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени (главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени этанолом при хроническом алкоголизме.