БЛС Лекция

1. GMP vs ISO

Одним из основных залогов качества ЛС является строгое соблюдение высоких стандартов его промышленного производства. Первый международный документ Всемирной организации здравоохранения, посвященный Правилам надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP), появился в 1967 г. Стандарты GMP в подавляющем большинстве стран, в которых они введены, носят обязательный характер. Кроме стандартов GMP существуют стандарты Международной организации по стандартизации (International Organisation for Standardization – ISO). Данная организация является неправительственной и ее основная задача – содействие разработке повсеместно признаваемых стандартов в целях обеспечения международного обмена товарами и услугами. При этом был осуществлен переход от контроля качества готовой продукции к процедуре управления качеством (запланированное качество) в процессе производства. Первые стандарты ISO были опубликованы в 1987 году. 

Основное отличие стандартов GMP и ISO заключается в следующем: стандарты GMP разрабатывались и разрабатываются только для фармацевтической продукции, в то время как стандарты ISO должны «обслуживать» все остальные отрасли, начиная с производства детских игрушек и заканчивая производством самолетов. Стандарты GMP не предполагают постоянного расширения ассортимента и внесения изменений в производство продукции. Допускаются только изменения, которые «не должны препятствовать прогрессу и внедрению новых методов производства», в правилах GMP не заложена идея постоянного улучшения производственного процесса и обновления ассортимента. Идеалом GMP является производство продукции в стабильных условиях. Это, в первую очередь, связано с необходимостью обеспечения однородности внутри серий ЛС и однородность между несколькими (в идеале – между всеми) его сериями. Стандарты же ISO подразумевают постоянное улучшение качества продукции.

Еще одно отличие заключается в том, что проверку предприятий на соответствие производства требованиям GMP может производить только национальный инспекторат GMP (В Республике Беларусь совместно МЗ РБ и Национальный орган по оценке соответствия). Общей системы выдачи сертификатов ISO не существует. Сертификация по системе ISO является добровольной, сама организация ISO не выдает сертификаты, и в каждой стране вопрос получения сертификатов решается по-разному, например, в Российской Федерации сертификаты могут выдавать неправительственные частные организации.

На территории Республики Беларусь в настоящее время действуют: технический кодекс установившейся практики – Надлежащая производственная практика (ТКП 030 (33050) 2017 года), устанавливающий требования к фармацевтическим субстанциям, к производству лекарственных средств (стерильных, биологических, ветеринарных, из растительного сырья, предназначенных для клинических испытаний и др.), а также к отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов, к аттестации и валидации производства, контрольным и архивным образцам. В основу стандарта положены принципы и требования руководств по GMP Европейского Союза, Украины (2010 г.), Российской Федерации (2009 г.), а также рекомендации Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) и Международной организации по стандартизации.

2. Особенности gmp для биотехнологического производства

В отличие от обычных лекарственных средств, которые производят с использованием химических и физических технологий с высокой степенью постоянства, производство биологических лекарственных средств связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция веществ из живых организмов. Этим биологическим процессам присуща изменчивость, поэтому диапазон и характер сопутствующих продуктов варьирует. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошей питательной средой для роста контаминирующих микроорганизмов. Термин «биотехнологический процесс» (биопроцесс) относится к использованию клеток или организмов, которые для производства активного фармацевтического ингредиента (АФИ) были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФИ, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФИ с низкими молекулярными массами, например антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

Получение АФИ и промежуточной продукции из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемое сырье (питательные среды, компоненты буфера) может обеспечивать возможность роста микробиологических загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФИ или промежуточной продукции на определенных стадиях производства может потребоваться контроль биологической нагрузки, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.

Для обеспечения качества АФИ и/или промежуточной продукции на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как этот раздел начинается со стадии культивирования клеток/ферментации, предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий раздел охватывает процесс культивирования/ферментации клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости для качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от стадии технологического процесса и условий производства (открытая, закрытая или изолированная система).

3. Стадии биотехнологического производства

Согласно GMP производство АФИ (активных фармацевтических ингредиентов) с использованием биотехнологических процессов (ферментация/культивирование клеток) подразделяется на несколько стадий:

создание главного и рабочего банков клеток;

поддержание рабочего банка клеток;

культивирование клеток и/или ферментация;

сбор, выделение и очистка продукции.