Нарушения обмена белков

Все виды патологии обмена белков можно свести к трем основным типам:

1. Нарушение биосинтеза белков;

2. Нарушение распада белков;

З. Извращения белкового обмена (Диспротеинозы).

Патофизиология нарушений биосинтеза белковых структур

Нарушения биосинтеза белковых структур могут возникать:

1. В результате недостаточного поступления белков с пищей — при полном или частичном (белковом) голодании, то есть при алиментарной недостаточности; 2. При патологии процессов расщештения белков в желудочно-кишешюм тракте и при нарушении всасывания аминокислот;

З. При нарушении синтеза белка в клетках.

Алиментарная недостаточность

Голод, хроническое недоедание — это бедствия, с которыми постоянно сталкивается человечество на протяжении всей своей истории. И хотя достоверной общей

статистики такого рода не существует, есть все основания полагать, что голод и сопровождающие его заболевания унесли больше жизней, нежели все войны, вместе взятые.

Как это ни парадоксально, но и в настоящее время, когда темпы научно-технической революции приняли «взрывной» характер, голод и хроническое недоедание охватывают все более значительные контингенты населения. Так, по данным ООН в настоящее время около 800 000 человек в мире голодает. В Африке южнее Сахары — это каждый третий, в Южной Азии — каждый четвертый. Ежедневно около 30 000 детей умирает от голода, а всего в мире ежегодно умирает от голода и болезней, связанных с недостаточностью питания, свыше 10 млн человек1

Существует значительное число форм алиментарной недостаточности, а также заболеваний, порожденных неполноценным питанием. Выделяют следующие основные виды голодания:

1. Абсолютное голодание полное прекращение поступления в организм пищи и воды;

2. Полное голодание — полное отсутствие приема пищи при сохранении приема воды;

З. Неполное голодание состояние, характеризующееся тем, что калорийность принимаемой пищи не покрывает всех энергетических затрат организма;

Берт де Бедер. «Solidair», Бельгия. — left.ru.

4. Частичное голодание калорийность принимаемой пищи полностью покрывает энергетические затраты организма, однако в составе пищи отсутствуют или имеются в недостаточном количестве те или иные питательные вещества (белки, жиры, углеводы, витамины, минеральные соединения и др.).

Абсолютное и полное голодание

Абсолютное и полное голодание катастрофичны по своим последствиям для организма, если на определенном этапе этого процесса поступление пищи и воды не возобновится. На 5—7-е сутки абсолютного и на 60—70-е сутки полного голодания неизбежно наступает смерть. В наши дни эти формы голодания встречаются относительно редко и, как правило, являются следствием экстремальных обстоя-

тельств, в которые попадает человек или группа людей (при стихийных бедствиях, например). Современной медицине гораз-

до чаще приходится иметь дело с неполным и частичным голоданием. Однако ниже будут подробно рассмотрены полная форма этого процесса, поскольку она позволяет «в чистом виде» проанализировать механизмы нарушений, возникающих в организме при прекращении поступления в него питательных веществ (в том числе и в первую очередь — белков).

Полное голодание следует рассматривать как состояние, связанное с переходом организма на эндогенное питание. Иначе говоря, для сохранения необходимого уровня энергетического обмена организм вынужден утилизировать имеющиеся в нем запасы питательных веществ, а также продукты, образующиеся при деструкции тканей. Полное голодание — это и длительно протекающий стресс, в результате которого активируются и перестраиваются ферментные системы, ответственные за процессы биосинтеза гормонов, обеспечивающих развитие общего адапта-

ционного синдрома.

Утилизация жировых запасов и атрофия тканей в процессе полного голодания приводят к постепенной потере массы тела. При этом атрофия главным образом затрагивает кожу, жировую ткань, скелетную мускулатуру, печень, почки, селезенку, легкие, кишечник и практически не

распространяется на нервную систему и сердечную мышцу, чья масса остается неизменноЙ вплоть до гибели организма, к моменту которой он теряет до 50 ⁰/0 веса.

В процессе полного голодания выделяется три периода: НачальныЙ (приспособительный), стационарный и терминальныГа

Д лительность первого периода составляет 2—4 суток. В течение первых суток полного- голодания энергетические потребности организма в основном обеспечиваются за счет окисления углеводов, о чем свидетельствует тот факт, что Дыхательный коэффициент в это время ћизок к еДинице. Однако уже начиная со

в торых суток энерготраты организма на 84 ⁰/0 покрываются окислением Дров и только на 396 — углеводов. Синтез белка снижается, а усиливающийся их распад приводит к возникновению отрицательного азотного баланса и возрастанию количества аммиака в моче.

Во втором, наиболее длительном по времени (55—60 суток), периоде полного и тотально перестраивает свои ферментные системы для перехода на эндогенное питание (стационарный период). Практически на всем протяжении этого периода энергетические затраты на 90 ⁰/0 обеспечиваются за счет распада жира и окисления жирных кислот. Дыхательный коэффициент меньше еДиницы и иногДа может Даже опускаться до 0,7. Медленно, но постоянно нарастает кетонемия; отмечается креатинурия. Начиная со второй половины стационарного периода возникает и по енно развивается метаболический

ццд з. Однако в целом основные жизненные функции организма (температура тела, артериальное давление, частота пульса, уровень сахара в крови) остаются в пределах нормы, приближаясь к ее нижней границе.

Характерно изменяются моторная и

с екреторная функции желудочно-кишечного тракта. В начале периода его моторика резко усилена (так называемая голодная моторика), потом ее интенсивность снижается. Выделение пищеварительных соков несколько увеличивается. дочном соке и секрете поджелудочной железьт возрастает содержание белков (алг бумины и глобулины), которые после расщепления до аминокислот усваиваются организмом и используются в качестве пластического материала. Как уже указывалось выше, основные энерготраты оргаНИЗМа компенсируются благодаря усиленной утилизации собственных жиров, однако потребность мышц в энергии в значительной степени обеспечивается расщеплением углеводов. При этом синтез глюкозы базируется на использовании аминокислот и жирных кислот (один из вариантов глюконеогенеза).

Ц....дџещьем, те минадщомт=териоде

п олного голодания он длится 2—3 суток) в основе лавинообразно нарастающих нарушений большинства функццц-.организма лежат глубокие расстройства ферментных систем. Повышенный распад и утилизация белков не позволяюъорганизму вовремя и в достаточном количестве синтезировать многие ферменты. Деструкция ферментных систем начинается с энзимов, принимающих участие в окислитель«Восстановительных процессах; далее в него вовлекаются и другие ферментные системы. Наиболее долго сохраняют свою активность протеолитические фермент» Распад и дезактивацию ферментнык сис^е тем довершают и неизбежные при полном голодании авитаминозы Особенно группы В). Как известно, витамины этой группы активно используются организмом в качестве кофакторов многих окислительных ферментных систем. К концу терминального периода развиваются резко ЛтражейнВ1е сдвиги КОС (нарастает метаболический ацидоз), возникает гйТго протеинемия, снижается онкотическое давление крови, что, в свою очередь, может приводить к возникновению голодных отеков. Терминальный период заканчивается агонией и смертью в результате некомпенсированного ацидоза, ИНТОКСИкации организма продуктами наруп7енно-

г о -обмена веществ, полной деструкции ферментных систем или присоединения любого инфекционного заболевания 60роться с которым организм уже не в состоянии, поскольку угнетение белкового синтеза сказывается как на антителообразовании, так и на фагоцитозе.

Абсолютное голодание по своему патогенезу весьма близко к полному голоданию, однако интенсивность нарастания нарушений при абсолютном голодании во мноцкраз-больте, чем при полном. Обезвоживание организма усиливает распад белков и аутоинтоксикацию продуктами обмена. Неизбежное при аб-

солютном голодании нарушение коллоидной структуры белков особенно отягощает состояние голодающих и в конечном итоге приводит к их гибели на 5—7-е сутки голодания.

Неполное и частичное голодание

Неполное и частичное голодание отличаются от полного прежде всего тем, что организм способен длительное время поддерживать свою жизнедеятельность в условиях недостаточного питания. Так как необходимые питательные вещества хотя и в ограниченном количестве, но поступают в организм, патогенез и исход неполното и частичного голодания зависят от двух факторов: насколько велик дефицит калорийности пищи и какие конкретно питательные вещества.щсутствуют или поступают в организм в недостаточном количестве.

Из всех видов неполного и частичного голодания ниже будут рассмотрены только некоторые формы белково-калорийной недостаточности, к сожалению, встречающиеся в голодающих странах.

Алиментарный маразм (атрексия, кахексия, чрезмерное исхудание). Это патологическое состояние, возникающее в результате длительного неполного голодания-(в форме белково-калорийной неДостаточности) и характеризующееся общим исхуданием, нарушением обмена веществ и расстройством функций большинства органов и систем организма.

В развитии алиментарного маразма отмечается длительный период сбалансированного голодания, когда организ« поддерживает свой гомеостаз, знаЧительно уменьшая расход энергии. Это проявляется снижением уровня основного обмена на 15—20 ⁰/0, а в отдельных случаях на 30 ⁰ 0. Однако чаще всего организм бывает не в состоянии полностью обеспечить энергетический баланс, так как периодический физический труд не компенсируется калорийностью и составом потребляемой пищи. В этом случае на энергетические нужды начинают расходоваться собственные запасы организма: ЛИПИДЫ жировых депо, тканевые белки, жиры и углеводы. Уровень сахара крови уменьшается до нижней границы нормы, периодически возникают приступы гипогликемии. В крови снижается содержание холестерина и триглицеридов ¹ . Постепенно нарастает концентрация молочной кислоты в крови, в моче появляются (и притом в значительных количествах) кетоновые тела. Возникает сначала компенсированный, а затем и некомпенсированный ацидоз.

Поскольку ведущим этиопатогенетическим фактором является белковая недостаточность пищи, наиболее серьезные нарушения наблюдаются со стороны белкового обмена. Падает концентрация протеинов плазмы крови, изменяется соотношение между различными ее белковыми фракциями, в частности, глобулины исчезают из плазмы быстрее, чем альбумины, Нарушается секреторная и инкреторная деятельность различных желез, в первую очередь желудочно-кишечного тракта. Постепенно развивается дистрофия органов и тканей. Явления дистрофии усиливаются еще и потому, что пищеварительная система в результате нарушения секреции желез не в состоянии достаточно эффективно усвоить даже те незначительные количества питательных веществ, которые попадают в организм. Снижение содержания белка в крови и тканевых жидкостях приводит к развитию плоДных отеков. При выраженном алиментарном маразме патологические изменения можно найти практически во всех органах и системах. Позже всего они затрагивают сердечно-сосудистую систему, однако в

1 Вместо термина нейтральный жир, отражающиЙ лишь особенность био- и гистохимических реакций с участием данного соедине-, ния, здесь и далее будет употребляться термин триглицериДы, характеризующий химический состав субстрата, о котором идет речь.

конечном итоге страдает и она: развивается браДикарДия, гипотония, замеДляется скорость кровотока.

Со стороны нейрогуморальной регуляции отмечаются расстройства функции ряда эндокринных желез (гипофиз, надпочечники, щитовидная и половые железы), а также определенные функциональные изменения в деятельности диэнцефально-гипоталамических отделов ЦНС. Могут наблюдаться явления паркинсонизма, снижение памяти. В дальнейшем при прогрессировании алиментарного маразма происходит распад личности. Снижается напряженность иммунитета, организм становится гораздо более восприимчивым к инфекционным заболеваниям — дизентерии, туберкулезу, пневмониям.

Если режим питания радикально не меняется, алиментарный маразм неизбежно приводит организм к гибели. Чаще все-

Рис. 47.

Детский алиментарный маразм, осложненный авитаминозом D, — тяжелый рахит (По: D.B. Jelliffe. The assessment of the nutritional status ofthe community. WHO. Geneva, 1966).

го смерть наступает как прямое следствие коматозного состояния, или ее вызывает присоединившаяся инфекция.

Алиментарный маразм в детском возрасте имеет много общего с алиментарным маразмом взрослых. Однако благодаря большой и постоянно растущей потребности детского организма в белках этот вид белково-калорийной недостаточности развивается более высокими темпами и при отсутствии качественных изменений в питании чаще, чем у взрослых, является непосредственной причиной смерти.

Дети при белково-калорийной недостаточности отстают в росте и психическом развитии, у них обнаруживаются истончение, поредение и депигментация волос, диффузная депигментация кожи, слоисто-пигментированный дерматоз, мышечное истощение, гепатомегалия. Наблюдаются характерные изменения внешнего облика (рис. 47): явления общего истощения, относительное увеличение мозговой части черепа, печень, выступающая из-под реберной дуги.

Дальнейшее развитие алиментарного маразма ведет к падению массы тела, значительному снижению количества белка в сыворотке крови, жировой дистрофии печени, возникновению голодных отеков.

Особого внимания заслуживает влияние белково-калорийной недостаточности на рост и развитие нервной ткани — корковые и подкорковые структуры головного мозга, особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до З лет, когда в центральной нервной системе человека осуществляются процессы глиогенеза, миелинизации нервных волокон, происходит рост нервных клеток и устанавливаются нервные связи. Таким образом, даже если впоследствии, на более поздних этапах развития детского организма, алиментарная недостаточность устраняется, это обстоятельство не может полностью компенсировать вред, нанесенный психическому развитию ребенка.

Частной формой алиментарного маразма является психическое заболевание, получившее название «нервная анорексия». Нервная анорексия — это патология, характерная для лиц подросткового и юношеского возраста, преимущественно девушек, выражающаяся в чрезмерно упорном стремлении к похуданию. Для достижения этой цели больные ограничивают себя в еде вплоть до полного отказа от пищи, применяют интенсивные физические упражнения, ходьбу или бег на длинные дистанции, принимают большие дозы слабительных и мочегонных средств. При невозможности вынести длительное голодание больные едят, даже объедаются, но вызывают искусственную рвоту. Нервная анорексия очень тесно связана с другой патологией — дисморфоманией. Болезненное убеждение в излишней полноте приводит больных к мысли избавиться от этого недостатка, и начинается похудание «любой ценой» (по МВ. Коркиной с соавт.).

Патология расщепления белков и всасывания аминокислот

Причиной патологии процессов белкового синтеза являются заболевания пищеварительного тракта, которые приводят к нарушению расщепления белковых компонентов пищи и всасывания-аминокислот. Такие состояния могут возникать при оперативных вмешательствах на желудке и кишечнике, например, при резекции желудка и гастрэктомии, а также при массивной резекции тонкого кишечника.

При удалении значительной части желудка нарушение обмена белков будет связано не с тем, что пищевой комок не подвергается действию пепсина — протеолитические ферменты многократно сдублированы в желудочно-кишечном тракте,

а будет возникать в результате нарушения эвакуаторной функции оставшейся части желудка. Вследствие этого пищевой комок не подготавливается в достаточной степени к переработке ПРОТеОЛИТИЧеСКИми ферментами кишечника.

При патологических процессах в тонком кишечнике, при панкреатитах, которые ведут к нарушению поступления сока поджелудочной железы в кишечник, при камнях и опухолях протока поджелудочной железы возникают нарушения всасывания аминокислот. При воспалении стенки тонкого кишечника нарушается выработка фермента энтерокиназы, под влия-

нием которого трипсиноген переходит в трипсин, а последний, в свою очередь, катализирует трансформацию хемотрипсиногена в хемотрипсин. Следовательно, в этом случае произойдет серьезное нарушение расщепления белков до аминокислот, а это, в свою очередь, поведет к нарушенико белкового синтеза. Энтериты, как правило, усиливают перистальтику кишечника, вследствие чего пищевой комок быстро проходит по пищеварительному тракту и не успевает в достаточной степени расщепиться кишечными пептидазами. Наконец, Длительные воспалительные процессы в кишечнике грубо повреждают его стенку и нарушают выработку в ней АТ Ф. Процесс транспорта аминокислот через кишечную стенку идет с потреблеНИеМ энергии, недостаток которой может привести и к патологии белкового синтеза.

Нарушение синтеза белка в клетке

Для того чтобы на рибосомах могли осуществляться процессы белкового синтеза, необходима доставка к ним аминокислот. Поэтому все патологические состояния, привОДяЩИе к затруДнению мембранного транспорта, неизбежно будут сказываться на синтезе белка. К таким патологическим процессам относятся некоторые эндокринные расстройства, поскольку многие гормоны весьма существенно влияют на транспорт через клеточнут мембрану. Так, при сахарном диабете будет наблюдаться торможение белкового синтеза, поскольку инсулин обеспечивает

транспорт аминокислот в клетку. Соматотропный гормон гипофиза (соматотропин, СТГ) способствует формированию из рибосом их комплексов — полисом, на которых и осуществляется «сборка» белковой молекулы. СТ Г также оказывает влияние на процессы формирования инфорМаЦИонноЙ РНК в ядре клеток. Поэтому гипофункция передней доли гипофиза, ответственной за инкрецию СТ Г, ведет к резкому торможению белково-синтетических процессов и к замедлению развития организма. Малые дозы тиреоиДных гормонов стимулируют синтез белка. Именно поэтому при врожденной гипо-

функции щитовидной железы наблюдается резкое отставание организма в росте и развитии — возникает болезнь, известная под названием кретинизм.

Важная роль в регуляции рассматриваемых процессов принадлежит глюкокорТИКОИДНЫМ гормонам, вырабатываемым корой надпочечников. Во всех органах, кроме печени, на белковый синтез глюкокортикоиды влияют антианаболически, то есть они его тормозят. В печени глюкокортикоиды усиливают синтез белков, причем это характерно не только для здоровой, но и для патологически измененной печени. Механизм этого явления связан с тем, что эти гормоны стимулируют поступление в гепатоциты аминокислот. Поскольку во всех остальных органах кортикоиды проявляют свое антианаболическое действие, а на процессы распада белков не влияют, количество аминокислот в крови в этом случае будет нарастать. Циркулируя по сосудистому руслу, аминокислоты улавливаются печенью, вследствие чего в ней белковый синтез усиливается. Патология коры надпочечников, ведущая к ее гипофункции, неизбежно скажется на синтезе белков в печени, в которой, в частности, образуется такой важнейший для свертывания крови белок, как фибриноген.

Стимулирующим влиянием на белковый синтез обладают и половые гормоны, причем они облегчают проникновение аминокислот в основном в специфические для этих гормонов ткани, имеющие отношение к репродуктивной активности. Именно по данной причине угасание половой функции ведет к гипотрофии и обратному развитию этих тканей и органов. Естественно, что такие же изменения будут наступать и при патологических процессах, подавляющих выработку половых гормонов или гонадотропных гормонов передней доли гипофиза.

Говоря о влиянии нервной системы на процессы синтеза белка, необходимо отметить, что последние находятся под постоянным контролем и регулирующим влиянием нервных центров. При денервации органов в них резко снижается интенсивность белкового синтеза, что в дальнейшем приводит к развитию трофических расстройств — появлению в паренхиме органов атрофических изменений, образованию язв и т.д. Кроме того, нервная система опосредует свое влияние на процессы белкового синтеза через регуляцию деятельности эндокринных органов.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЯ

РАСПАДА БЕЛКОВ В орпнизмЕ

Усиление распаДа белков может происхоДить при тяжелых Деструктивных процессах. Наиболее ярко эта форма патологии белкового обмена выражена при таком заболевании почек, как нефрозы. Разрушение почечной паренхимы, наступающее при этом заболевании, приводит к тому, что с мочой теряется очень большое количество белка, вследствие чего возникает значительный отрицательный азотистый баланс. Такая же картина наблюдается и при раковой кахексии, то есть при истощении организма, наступающем на заключительной стадии опухолевой 60лезни.

Другой причиной усиленного распаДа белков являются состояния, при которых белки усиленно расходуются для обеспечения каких-либо Других процессов. Сюда, прежде всего, относится глТконеогенез, резко интенсифицирующийся при сахарном диабете, когда нехватка углеводов приводит к тому, что глюкоза начинает образовываться из неуглеводных продуктов, в том числе и из белков.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДИСПРОТЕИНОЗОВ

Третья форма нарушений белкового обмена — Диспротеинозы, то есть состояния, при которых образование белков не усилено и не ослаблено, а извращено. Такие ситуации чрезвычайно разнообразны. К ним, например, относятся различные формы гемоглобинозов — патологических процессов, в основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов, то есть таких гемоглобинов, синтез которых ненормален, в результате чего образуется специфический белок с совершенно новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).

Диспротеинозом, имеющим большое клиническое значение, является амилоидоз.

Амилоидоз

Этот патологический процесс представляет собой одну из форм нарушений белкового обмена, при которой в межтканевых щелях, по ходу сосудов и в их стенке, около мембран железистых органов откладывается особое вещество — амиоиД, имеющее белково-полисахаридную природу. Амилоид резко нарушает функцию органов по месту своего отложения и может приводить не только к возникновенито в организме тяжелых расстройств, связанных с патологией этих органов, но и к гибели последних.

Впервые изменения органов при амилоидозе были описаны еще в XVII в. Теофилусом Боне — так называемая «саговая селезенка» у больного с абсцессом печени. В 1844 г. выдающийся венский патолог Карл Рокитанский назвал данный патологический процесс сальным перерожДением, подчеркнув тем самым, что при нем грубым изменениям подвергается структура многих внутренних органов. В 1858 г. РуДольф Вирхов выделил это заболевание в самостоятельную нозологическую фор-

му и ввел термин амилоидоз (от лат. amilum — крахмал) ¹ . В 1856 г. Уилкс описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний. В 1894 г. Н.П. Кравков установил химическую структуру амилоида, показав, что это — сложное, комплексное вещество, представляющее собой белок, связанный с полисахаридом типа хонДроитинсерной кислоты. Позднее были выделены старческие и наследственные формы заболе-

вания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида (табл. 14).

Амилоидоз имеет достаточно широкое распространение. Помимо не очень часто встречающегося первичного амилоидоза (причина которого не выяснена), наслеДственных форм этого патологического процесса и старческого амилоиДоза, являющегося результатом возрастных измене-

¹ Вирхов ошибочно полагал, что амилоид имеет только полисахаридную природу; хотя эта ошибка вскоре была выяснена, тем не менее термин амилоиДоз прочно вошел в медицину. Одни из самых тщательных исследователей амилоидоза Кюне и Руднев писали: «Имя,

которое незаслуженно получил амилоид, так глубоко утвердилось, что мы не будем стараться его уничтожить».

Типы амилоида Заболевание Предшествующие заболевания Локализация АА- амилоидоз Хроническое воспаление Опухоли Идиопатическое возникновение Почки Печень Селезенка Надпочечники АЬамилоидоз Плазмоцитома ИММУНОЦИТОМа Идиопатическое возникновение Почки Печень Селезенка Мышечная ткань Кровеносные сосуды АА — сывороточный амилоид А (острофазный протеин); AL — амилоидо-иммуноглобулин с легкими цепями. В таблице приведены две формы амилоидоза, составляющие его основной пул. Кроме указанных встречаются еще и редкие формы с другим составом амилоида.

Таблица 14

ний у людей весьма преклонных лет, существует вторичный амилоидоз, представляющий собой следствие длительно протекающих воспалительных заболеваний. Частота распространения вторичного амилоидоза в последние десятилетия прогрессивно нарастает.

Вторичный амилоидоз возникает в результате наличия в организме хронических воспалительных (особенно — нагноительных) заболеваний (остеомиелит, кавернозный туберкулез, сифилис, хронические нагноительные процессы в легких, ревматоиДный полиартрит и т.д.). Нередкими этиологическими факторами амилоидоза также являются проказа, малярия, хроническая Дизентерия. Сам амилоидоз возникает через довольно большой срок после начала основного заболевания. Данный латентный периоД амилоидоза в среднем равняется 2—4 годам, но может затягиваться и на десятилетия. Далее следует период, в начале которого превалируют симптомы, свойственные основному патологическому процессу, а затем начинают проявляться нарушения функции того органа, в котором особенно сильно откладывается амилоид. Этому, как правило, предшествует выраженная альбуминурия (выделение белка с мочой), которая в ряде случаев длительное время является единственным симптомом заболевания, в связи с чем данная стадия амилоидоза носит название альбуминурической.

Следующая стадия амилоидоза харак- теризуется вовлечением в процесс печени

и надпочечников, что ведет к развитию прогрессирующей белковой неДостаточ- ,

ности, сопровождаемой гипопротеинеми ческими отеками, и сосуДистой гипото-

нии. В соответствии с указанными симп томами эта стадия называется отечно-ги-

потонической.

Затем наступает заключительная стадия процесса, характеризующаяся нарастанием почечной неДостаточности и развитием уремии (заключительная стадия почечной недостаточности), от которой больные и погибают. Поскольку при уремии в крови резко нарастает количество остаточного азота, терминальную фазу

амилоидоза называют азотемическои.

Откладывающийся в органах амилоид представляет по своему химическому составу глюкопротеид, в котором белок глобулин связан с мукополисахаридом хондроитинсерной или мукоитинсерной кислотой. По своей структуре амилоид макроскопически выглядит как гомогенное вещество, однако он имеет субмикроскопическую, сходную с кристаллической, структуру. Амилоид состоит из пучков фибрилл, имеющих у человека длину от 1200 до 5000 нм и ширину 70— 140 нм. Амилоидные фибриллы имеют упорядоченное (паракристаллическое) строение. Кроме того, в амилоиде выявлены сферические частицы, находящиеся вне связи с фибриллами.

Что касается патогенеза амилоидоза и механизмов образования амилоида, то в самом общем плане они сводятся к следующему.

Твердо установлено, что в основе развития амилоидоза лежит Диспротеиноз. Полагают, что при хронических нагноительных заболеваниях нарушается белковый состав крови, в результате чего в ней появляется большое количество грубодисперсных белков, относящихся к группе гамма-глобулинов. Этот факт, а также и то, что вторичный амилоидоз является следствием. заболеваний инфекционного характера, позволяют предполагать участие в патогенезе этого патологического процесса иммунологических механизмов. Данная мысль подтверждается также и тем, что при воспроизведении амилоидоза в эксперименте наблюдается выраженная пролиферация элементов ретикуло-энДотелиальной системы СЭС). Рядом точных иммунологических и гистохимических иссле-

дований было показано, что клетки РЭС в процессе развития амилоидоза претерпе-

образование нерастворимого амилоида РАЗВИТИЕ АМИЛОИДОЗА

вают определенную динамику. Вначале при длительном антигенном стимуле возникает их пролиферация и трансформация в плазматические тетки. Гистохимические реакции, проводимые в этот период, показывают наличие в этих клетках пиронинофилш, свидетельствующей о нарастании в них количества Р НК. По времени пиронинофилия совпаДает с гамма-глобулинемией. Указанный комплекс изменений составляет преДамилоиДную стаДшо,-которая при дальнейшем сохранении антигенного стимула переходит во вторую амгиоиДную стаДию¹ , в течение которой пиронинофилия клеток уменьшается, что говорит об уменьшении в них количества РНК, но зато нарастает количество клеток, дающих PAS — положительную реакцию, которая выявляет полисахариды. Следовательно, в этот период в плазматических клетках происходит усиленное образование полисахаридов. Далее эти клетки начинают секретировать в окружающие ткани амилоид, являющийся нерастворимым соединением. Таким образом, амиоИД не является проДуктом соединения (вне сосуДистого русла) глобулинов крови, ДиффунДаровавших через сосуДистую стенку, с полисахариДным компонентом, как это полагали ранее, а секретируется на месте плазматическими клетками¹ . Электронно-микроскопические исследования показывают, что в клетках РЭС происходит накопление предшественника амилоида амилоидных фибрилл. По мере нарастания в клетке количества этих фибрилл развивается ее дегенерация с полной потерей собственной структуры. Далее оболочка клетки разрывается, фибриллы попадают в межклеточное пространство, где соединяются с секретированной этими же клетками полисахаридной субстанцией, в результате чего и образуется амилоид.

При амилоидозе обнаруживаются антитела к тканям того органа, в котором отлагается амилоид. В связи с этим можно предположить наличие в патогенезе амилоидоза и аутоиммунного компонента.

Схема стадий образования амилоида представлена на рис. 48.

Нельзя забывать о возможном включении в динамику развития амилоидоза и неврогенного фактора. Об этом весьма убедительно свидетельствуют наблюдения, проведенные в блокадном и постблокадном Ленинграде. Статистические данные показывают, что во время блокады, когда, вопервых, было тяжелое голодание, а во-вторых, состояние чрезвычайного нервного напряжения, количество случаев амилоидоза было минимальным. Зато после окончания войны у лиц, перенесших блокаду, наблюдался резкий подъем заболеваемости амилоидозом, который значительно превысил довоенный уровень.

Поскольку амилоидоз развивается лишь у относительно небольшой части лиц, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, нельзя исключать и роли наследственного фактора в его патогенезе.

Ш,

Амилоидоз нервной ткани и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — первичное дегенеративное повреждение головного мозга, характеризующееся прогрессивным снижением интеллекта, нарушением памяти, депрессией, дезориентацией во времени и пространстве, прогрессирующей умственной деградацией и деперсонализацией.

Заболевание было впервые описано немецким патологом и нейроморфологом Алоизом Альцгеймером в 1906 г. и впоследствии получило его имя.

Заболеваемость этим недугом прогрессивно увеличивается с возрастом. После 80 лет каждый пятый человек (женщины значительно чаще, чем мужчины) является носителем этого заболевания.

В наши ' дни выделяют две основные формы этой патологии: пресенильная Деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте до 65 лет; возможны случаи заболевания и в возрасте 30—35 лет) и сенИЛЬшя Деменция альцгеимеровскот типа (заболевание в возрасте старше 65 лет).

Господствующая в настоящее время гипотеза объясняет патогенез болезни Альцгеймера накоплением в нервных клетках и

Рис. 49,

Бляшки, содержащие Р—амилоид, локализующиеся в экстрацеллюлярном пространстве в ткани головного мозга (указаны стрелками) (см. также цветную вклейку). экстрацеллюлярном пространстве коры головного мозга и ряда других структур ЦНС вещества белкового происхождения, получившего название Р-амилоиД — пептид, состоящий из 42 аминокислот (рис. 49). Накопление пептида приводит к разрушению синапсов нервных клеток, а также способствует дегенерации нейронов, которые в конечном итоге гибнут в результате некроза или (чаще) апоптоза.

Следует указать, что образование (3-амилоида в нервной ткани происходит и в норме, однако этот процесс, пе приводит к сго накоплению, так как пептид достаточно быстро разрушается клетками нейроглии (так называемыми «клетками-мусорщиками» сщцс.цджерцО. Болезнь Альцгей-

мера развивается ТОЛЬКО в том случае, если, с одной стороны, продукция Р-амилоида резко возрастает, а с другой — «клетки-мусорщики» сами повреждаются в связи с накоплением пептида и гибнут из-за апоптоза или некроза.

Образование Р-амилоида происходит за счет расщепления другого, более крупного мембранного белка — преДшественнИкс! амилоиДного пептиДа (АРР) под влиянием двух других мембранных белков

секретаз, получивших название пресенелинов (пресенелин 1 и пресенелин 2). Исследования, проведенные в конце прошлого века, показали, что образование белка — предшественника амилоидного пептида и белков пресенелинов 1 и 2 регулируется соответствующими генами — АР Р, PS1, PS2. При мутации этих генов (что чаще всего происходит в стареющих нервных клетках) возможно как увеличение массы указанных мембранных белков, так и значительная активация ферментативной активности пресенелинов.

В результате в нервных клетках и в экстрацеллюлярном пространстве начинает в больших количествах накапливаться Р-амилоид, что, собственно говоря, и служит основной причиной развития 60лезни Альцгеймера.

Патогенез болезни Альцгеймера представлен на схеме 22.

Дополнительными факторами, обеспечивающими прогрессирование болезни, является гибель нервных клеток и клеток глии за счет интенсивного апоптоза.

1 Эти морфологические стадии развития амилоида не надо смешивать с указанными выше клиническими стадиями процесса.

1 Приведенные факты и рассуждения составляют основу принадлежащей датскому ученому Тейлуму теории «Двуфазной локальной секреции амилоиДа».