книги из ГПНТБ / Моррисон Д. Асимметрические органические реакции

вает, что в модели Прелога изопрогшлндеиовая группа при С-5, С-6 экранирует а-кетогруппу. Это должно препятствовать фрон­ тальной атаке, благоприятствовать атаке с противоположной сто­ роны и в результате привести к (R)-{—)-атролактнновой кислоте, что и наблюдается на опыте.

Кавана и Эмото предложили поэтому несколько отличную пред­ почтительную реакционносиособиую конформацию, а именно 25.Б, в которой связь спирт — кислород расположена за плоскостью чертежа. При таком анализе, однако, упускается из виду, что группы, соседние с хиральным карбинольпым центром, не явля­ ются углеводородными остатками и не могут с полным правом рассматриваться в модели с точки зрения правила Прелога. Степень комплексообразованпя реактива Грииьяра с различными атомами кислорода в такой молекуле не известна и может оказы­ вать сильное влияние на пространственное протекание асимметри­ ческого синтеза либо путем увеличения эффективного размера одной пли другой группы, либо в результате введения реактива Грпньяра в более благоприятное положение, что приведет к более быстрой реакции с одной стороны ос-кетогрунпы, чем с другой. Действительно, такое соединение, как 25, служит прекрасным примером того случая, когда правило Прелога совершенно непри­ менимо. Конечно, прпмеры этого типа следует изучить, чтобы оценить и лучше попять многочисленные варианты таких слож­ ных спстем, но модель Прелога к ним неприменима.

При использовании в асимметрическом синтезе атролактиновой кислоты тетраметилового эфира (—)-эпикатехипа (26А) [18] выход сырой атролактиновой кислоты достигал 5 0 % , однако опти­ ческое вращение ее измерить не удалось из-за сильной окраски. После перекристаллизации получена (—)-атролактиновая кислота (с неустановленным общим выходом) с [ a ] D —16,4°, что отвечает 43%-ному избытку ії-изомера. Низкий выход и перекристаллиза­ ция продукта вносят серьезные экспериментальные погрешности, а несколько атомов кислорода в молекуле, естественно, еще больше усложняют модель. Тем не мепее к этому примеру было применено

си-аналога соединения 2GA) привел к очень близким результатам.

(26£), был получеи с 60%-иым выходом сырой продукт, который после обесцвечивания и двух кристаллизации (выход не определен)

эпимерные атролактиновые кислоты. Формально эти реакции еле-

кислота (выход 6 9 % ; 20% н.э.) с ^-конфигурацией, как и пред­ сказано теоретически. Образование этой же конфигурации уста­ новлено на основании изучения дисперсии оптического вращения, а также при асимметрическом восстановлении.

Наибольшую степень стереоселективности в реакциях соедине­ ний этого типа обнаружили Берсон и Гриибаум [20—23], которые использовали производные (-г-)-бнфенпла (29) и (-|-)-дипафтила (50) в асимметрическом синтезе атролактиновой кислоты и полу­ чили в результате реакции (—)-атролактиповую кислоту с общим выходом 93 и 85% и асимметрическим выходом'61 и 4 1 % соответ­ ственно.

В согласии с правилом Прелога в его широком смысле обоим бпфеиплам приписана /^-конфигурация, которая подтверждена и независимым путем (см. разд. 9-2.1). Очевидно, что этот метод имеет большое значение для установления конфигурационных корреляций в рядах атропопзомеров.

При действии метнлмагннйиодида на (—)-меитил-Р-фталонат (31; рис. 2-7) наблюдаются результаты, противоположные ожидае­ мым на основании модели Прелога [24]. Так, был получен с 0 2 % - ным выходом (—)-3-метил-3-карбоксифталид (32) с [а]о—12,3°, что соответствует 20 % и.э. Конфигурация и энантиомерная чпстота

Л3Z

путем превращения обычного промежуточного соединения, о- ацетиламипоатролактииовоЁ кислоты (33), как в (£)-(+)-атролак- тиновую кислоту (ISA), так и в (5)-(—)-3-метил-3-карбоксифталид (32). Неудивительно, что ор??го-карбоксильиая группа должна ока­ зывать значительное влияние па пространственный ход этой реак­ ции. Хотя это влияние и трудно было предсказать на основании

В этом разделе мы рассмотрим все описанные примеры асим­ метрического синтеза иа основе эфиров а-кетокислот, причем осо­ бое внимание будет уделено (где это возможно и оправдано) коли­ чественным результатам. Мы систематически рассмотрим примеры, в которых можно проследить: а) влияние на асимметрический синтез различного строения хирального спирта в эфире а-кето- кислоты; б) влияние изменения R-группы в а-кетокислоте; в) влия­ ние природы присоединяющегося реагента на стереоселективность; г) асимметрическое восстановление хиральных эфиров а-кетокислот; д) определение конфигурации методом асимметриче­ ского синтеза атролактйновой кислоты и е) применение соедине­ ний других классов в этой реакции.

В таком обзоре придется сравнивать данные, полученные в разпых лабораториях, выполненные в разных условиях и в разное время. Растворитель, концентрация и температура при измерении оптического вращения ие всегда точно указываются, поэтому при оценке данных необходимо будет учитывать эти неточности.

Вейль-Рейналь и Матье [25] разработали полуколичествеиный метод интерпретации наблюдаемых величин асимметрического синтеза, приведенных в работах Прелога и сотрудников для систе­ мы беизоилформиат — атролактат. Их метод заключается в инту­ итивной оценке относительных статистических весов трех конформаций переходного состояния согласно первоначальной интерпре­ тации этой реакции, данной Прелогом.

2-3.1. Влияние строения хирального спирта на асим­ метрический синтез на основе эфиров а-кетокислот

Несмотря на большое число примеров асимметрического син­ теза этого типа, описанных в литературе, только в одной работе [13] выполнено подробное и систематическое изучение влияния

и з м е н е н и я р а з м е р а з а м е с т и т е л е й R L И R M н а с т е п е н ь а с и м м е т р и ч е ­ с к о г о с и н т е з а . С р а в н е н и е д а н н ы х с п р и м е н е н и е м э ф и р о в п а о с н о в е

асимметрического синтеза.

в Конфигурация атома углерода, связанного со сппртовоіі группой.

н о м э ф и р е а - к е т о к и с л о т ы . У д и в и т е л ь н о , ч т о с т е п е н ь а с и м м е т р и ч е ­ с к о г о с и н т е з а б о л ь ш е в с л у ч а е м е т и л - н - г е к с и л о в о г о э ф и р а , ч е м в с л у ч а е ф е н и л - и а - н а ф т и л о в о г о э ф и р о в . З а э т и м и и с к л ю ч е н и я м и ,

возрастание степени асимметрического синтеза следует росту раз­ мера группы R L , как и было предсказано для конкурирующих реакций, относительные скорости которых зависят от простран­ ственных факторов.

Уменьшение степени стереоселективности от 49 до 27 % при замене метилтрифеиилметилкарбииилового эфира (№ 6) феиилтрифеиилметилкарбипиловым эфиром (№ 12) является, как и ожи­

54 до 41 % наблюдается при замене метил-(—)-борнилкарбииола (№ 7) фенил-(—)-борнилкарбннолом (№ 11). Представляет интерес также то, что исключительно большая разница в объемах металь­ ной и 2,4,6-трициклогексилфенилыюй групп приводит к высокой стереоселективности (60%), отвечающей разнице в энергиях для конкурирующих переходных состояний AAG"7 - около 0,8 ккал/моль (3,8 кДж/моль). Можно представить, что еще большее различие в стерических препятствиях, которое можно было бы достичь, при­ менив, например, беизоилформиат метил-2,4,6-три-трет-бутил- феинлкарбипола, привело бы к еще более высокой стереоселек­ тивности.

По-видимому, можно считать, что в контролировании степени асимметрического синтеза наиболее важен не общий размер лиганда R L , а ближайшее пространственное окружение хирально­ го центра, связанного с гидроксильиой группой. Номерами 9 и 10 в табл. 2-1 обозначены большие стероидные лиганды R L , имею­ щие структурные формулы 34 и 35 соответственно. При использо­

вании 34, где группа расположена в г/мс-положении к ангулярной метильной группе С-17, степень асимметрического синтеза соста­ вила 52 %, а при применении 35, где эти группы находятся в пгранс- положении, степень асимметрического синтеза упала до 18%, что даже ниже, чем в случае 7?ір«п-бутильной группы (табл. 2-1, № 4). В примерах № 9 и 10 у а-углеродного атома в Rb-лиганде имеется еще атом водорода. Эти результаты показывают, что при определе­ нии степени асимметрического синтеза важен не общий объем группы, а относительное пространственное окружение непосред­ ственно с каждой стороны хирального центра.

Большое различие, наблюдающееся в этих двух случаях, по­ казывает, таким образом, что недостаточно наличия разницы в разветвлении при а-атоме углерода (например, первичная, вторичная или третичная группы); нужно учитывать стереохимию всей молекулы в целом. На это как раз и указывает высокая стереоселективность при применении атропоизомсров 29 и 30.

2-3.2. Влияние строения а-кстокнслоты на степень асимметрического синтеза

В табл. 2-2 приведены примеры, на основании которых можно сделать выводы о влиянии R-групны в сложном эфире сс-кетокислоты на степень асимметрического синтеза. Примеры немногочисленны, и поэтому трудно сделать широкие обобщения. Замещение фенила •на д-толильную пли п-анизпльную группу, как и ожидалось, не приводит к существенному изменению стереоселективностп реак­ ции. Некоторого заметного изменения стереоселективностп можно

чание «в»), очень невелика. Замена феппльпой группы па о-карбо- ксифенпльпую (№5) не сильно изменяет степені, асимметрического синтеза, но вызывает обращение стерсохимпческого направления реакции, что уже было рассмотрено ранее (разд. 2-2.1; формулы 31—33). Пожалуй, удивительным является то, что стереоселектив­ ностп для первых пяти примеров лежат все в пределах 20 —30 96. Это приблизительно тот же интервал, в котором находятся величи­ ны стереоселективностп, описанные в литературе для самого пер­ вого примера, приведенного одновременно в шести различных •статьях.

При взаимной замене R-группы в эфире а-кетокислоты и I V - труппы в реактиве Грпньяра происходит, как и ожидалось, обра­ щение направленности асимметрического синтеза, по это происхо­ дит не всегда (разд. 1-4.46). При рассмотрении попарно реакций № 6а и 66; 7а и 76; 8а и 86; На и 116; 12а и 126 (табл. 2-2), приводя­ щих к смесн одинаковых диастереомеров, во всех случаях видно, что степень асимметрического синтеза при применении эфиров пировиноградной кислоты ниже, чем в случае эфиров бензоилмуравьиной кислоты. Тот факт, что отношение диастереомерных продуктов изменяется при замене R и R', указывает, что «контроль •образующимся продуктом» (разд. 3-3.1) не оказывает заметного влияния на эту реакцию.

Низкие или неустановленные точно выходы в последних трех парах примеров, приведенных в табл. 2-2, не позволяют сделать какие-либо выводы, кроме того, что ментиловые эфиры, по-ви­ димому, дают более высокую степень асимметрического сиптеза ж лучшие выходы, чем 2-октиловый и борпиловый эфиры.

Таким образом, наряду со сравнительно легкой доступностью ментола его использование в этом типе асимметрического синтеза пмеет гораздо большие основания, чем для любого другого опти­ чески активного карбинола. Кроме того, видно, что в приведенных примерах в действительности не проявляются предельные случаи пространственных эффектов, которые могут быть полезными для лучшего выявления влияния этих параметров. Опыты, в которых используются мезитилыгая и трето-бутильная группы, не вклю­ чены в эту таблицу.

2-3.3. Влияние изменения строения присоединяюще­ гося реагента па стереоселсктивность

В табл. 2-3 приведены результаты, позволяющие оценить влия­ ние природы различных реагентов на степень асимметрического присоединения к (—)-мептилбензоилформпату. По-видимому, реак­ тив Гриньяра, приготовленный из метилиодида, обнаруживает большую селективность, чем другие применявшиеся реагенты, за исключением реактива Гриньяра, полученного из производных ацетилена (кроме ацетиленида лития), который, по-видимому, оказывается несколько более эффективным. Сюда относятся реак­ ции под действием лптпйалюмннипгпдрида, натрийборгндрида и гетерогенное восстановление амальгамой алюминия, данные но которым сведены в табл. 2-4. Очевидно, действие реактивов Гринь­ яра, полученных из метилиодида и метилбромида, мало различает­ ся. Данные об использовании в этой реакции реактива Гриньяра, приготовленного как из метилхлорпда, так и димстплмагпия, отсут­ ствуют. Оценить количественно влияние присоединяющегося реа­ гента мешает то обстоятельство, что сс-к-пропил-, сс-изобутил-, а-?пре/?г-бутил- и а-(а'-иафтил)-миидальные кислоты еще не были разделены на энантиомеры, поэтому степень асимметрического син­ теза в этих случаях определить не удается. Имеющиеся в литерату­ ре несистематические данные (см. табл. 2-5 и 2-6) по бориплбензоилформиату, 2-октилпирувату и мептилпирувату с использованием одного и того же реактива Гриньяра согласуются с выводами, сде­ ланными на основании данных, приведенных в табл. 2-3. Однако очевидно, что необходимо накопление дополнительного материала

вэтом направлении.

2-3.4. Асимметрическое восстановление хиральных эфиров а-кетокислот

В табл. 2-4 представлены имеющиеся данные по реакциям вос­ становления хиральных эфиров а-кетокислот под действием раз­ личных ахиральных восстанавливающих агентов. За исключением некоторых реакций гетерогенио-каталитического восстановления

Реакции восстановления см. в табл. 2-4.

б Цифровые данные и ссылки па литературу см. в табл. 2-5.

D На основании известной в настоящее время величины оптического вращения энантиомерно чпетой a-этплминдальной кислоты [38, 39] минимальную величину сте­ пени асимметрического синтеза можно оценить как 10% (по данным Маккензн [4], а " -0,41°).

можно оценить как 6% п. э.

д По данным Маккензн [33], полученная а-пзобутнлмшщальная кислота имела [ a ] D - 16,9, —5,0 и -1,2°, причем в первом опыте общий выход не был установлен, а во втором и третьем—выходы составляли 55 и 58% соответственно.

е Маккензн [33] полупил a-нзобутилмпндальную кислоту с ад —0,09° (этанол, концентрация не указана) и общим выходом 29%. Согласно правилу Прелога, эта кислота должна иметь Я-конфигурацию. В то же время, согласно данным работы [40],

(~)-а-трет-бутпл-а-окснфешілуксусной кислоте (Га]]-, - 5 0°; метанол) на основании стереоселектнвного синтеза и изучения спектров циркулярного дихроизма приписана S-коп- фнгурацня. Причина этого различия пока не выяснена.

ж В результате кристаллизации был получен образец бариевой соли се-(а'-наф- тнл)-миидалы10й кислоты ([а])-) —11,0°), однако кислота, по-видимому, не была пол­ ностью расщеплена па антиподы.