книги из ГПНТБ / Моррисон Д. Асимметрические органические реакции

Тогда степень асимметрического синтеза можно оценить на основе результатов поляриметрического определения состава энантиомеров выделенной атролактиновой кислоты 20 * ) .

Оптическая чистота — это практически используемая харак­ теристика, которую определяют делением наблюдаемого вращения на вращение чистого эиантиомера, причем обе величины должны быть измерены в идентичных условиях * * ) .

Оптическая чистота (%)= \ а ] " а 5 я -100.

і°Чмакс

Если принять линейную зависимость между вращением и соста­ вом в пределах экспериментальной погрешности измерений, то величина оптической чистоты характеризует избыток одного из энантиомеров над другим (% и. э.).

Избыток эиантиомера = 1 ь !т ! о! • 100 = % Л — % 5 .

Этим выражением мы и будем в дальнейшем пользоваться. Необходимо различать «оптическую чистоту», определяемую иа

отношения наблюдаемого вращения к максимальному вращению, и «энантиомериую чистоту» (или «энантиомериый состав»), опреде­ ленную непосредственным путем, поскольку существуют значи­ тельные отклонения от линейной зависимости между оптическим

*) Рабаи ы Мпслоу [44] в обзоре рассмотрели (п дополнение к поляри - метрип) применение современных методов, позволяющих определять состав смеси энантиомеров.

**) Удельное вращение [ос]^ обычпо определяется по формуле

мин, однако, носит более общий характер и может характеризовать, например, процент образующегося избытка одного геометриче­ ского изомера (А) по сравнению с другим изомером (В):

Применительно к приведенному выше примеру важно отметить, что нет необходимости подвергать гидролизу смесь диастерео-

В ряде случаев [44, 46] такой анализ можно осуществить, приме­ няя ЯМР-спектроскопию. Поскольку асимметрический синтез

жен дать непосредственно величину стереоселективности, а сле­ довательно, и степень асимметрического синтеза.

Таким образом, осуществление всей последовательности реак­ ций в смысле определения Марквальда в данном случае при превращепии ахиральной бензоплмуравьииой кислоты 15 в опти­ чески активную атролактиновую кислоту 20 со всей очевидностью доказывает протекание асимметрического синтеза, причем приме­ нение этого подхода оказалось весьма полезным в развитии науки. Однако нужно отметить,что при изучении каждого примера асим­ метрического синтеза совсем не обязательно осуществлять последо­ вательность реакций в соответствии с определением Марквальда, если в данной реакции удастся применить подходящую аналити­ ческую методику.

Степень асимметрического синтеза может быть определена и без использования оптически активных реагентов! Предположим, что

эфир подействовать метилмагпийподидом, то образуется четыре диастереомера согласно схеме

в предположении, что в случае рацемата можно пренебречь неболь­ шим различием в действии растворителя). Общие представления о симметрии действия хиральных агентов требуют, чтобы скорость k R i S образования і?, 5-изомера равнялась скорости ks, п образо-

вапия эиантиоыерного 5,і?-продукта. Аналогичное рассуждение

ким-либо независимым методом определить, какая пара диасте-

оптически активные реагенты при наличии прямого метода анализа диастереомеров.

В 1931 г. Маккензи и Ритчи [43] привлекли представление об асимметрической индукции для объяснения оптической актив­ ности, которая индуцируется в симметричной а-кетогруппе бензоилформиата под влиянием стабильного асимметрического центра спиртового остатка в этом сложном эфире и проявляется затем в образовании неравпых количеств диастереомеров 18 и 19. Прелог [13, 14] блестяще продемонстрировал, что асимметрическая индукция может быть объяснена на основе пространственных вза­ имодействий различных возможных реакциоииоспособиых конформаций.

С точки зрения современной теории переходного состояния для объяснепия явления не требуется привлекать понятие об «индук­ тивной силе», действующей на симметричную карбонильную груп­ пу либо через пространство, либо путем передачи влияния по связям.

Асимметрический синтез атролактиновой кислоты отличается от асимметрического синтеза рассмотренного выше примера вос­ становления холестанона-3 (12) под действием натрийборгидрида тем, что новый асимметрический центр может быть легко отделен путем гидролиза от «индуцирующего» хирального центра и опти­ чески активный продукт может быть легко выделен, давая тем самым возмояшость очень легко установить протекание асимметри­ ческого синтеза. В случае реакции холестанон ->• холестаиол прак­ тически совершенно нецелесообразно, хотя теоретически и воз­ можно, проводить разложение продукта так, чтобы выделить асимметрический атом углерода (С3 ) в карбиноле, отделив от него другие оптически активные группы. По существу, однако, обе эти реакции весьма родственны со стереохимической точки зрения. Тот факт, что молекула атролактата обладает подвижной структу­ рой цепи, тогда как молекула стероида имеет жесткую структуру, а также то, что в первом случае исходная асимметрическая часть молекулы может быть легко отделена от продукта, а во втором слу­ чае этого осуществить не удается, указывает на количественные, но не на качественные различия.

восстановления — нзопропплфенилкарбинол (23) — оптически акти­

в передаче продукту асимметрии восстанавливающего агента. Этот тип асимметрического синтеза, в котором возникает один асимме­

Вэтом типе асимметрического восстановления под действием реактива Гриньяра в противоположность вышеприведенному при­ меру присоединения реактива Грппьяра к (—)-2-октнлбензоил- формиату не удается выделить никаких оптически активных диастереомерпых промежуточных соединений. В этом отношении обе реакции отличаются друг от друга, но они обладают и общей чер­ той, а именно: обе они протекают через два конкурирующих диастереомерных переходпых состояния.

Вразд. 5-2 будет дана интерпретация стереохимических соот­

ношений с точки зрения представлений о пространственном и электронном взаимодействии групп в конкурирующих диастереомерных переходных состояниях.

Деринг и Юнг [6] при обработке метилизогексилкетоиа (26') избытком 5-(+)-бутанола-2 (25) в присутствии 2-бутилата алюми­ ния (8 ч при 36 °С) получили оптически активный (+)-6-метил- гептанол-2 (27), содержащий примерно 6%-ный избыток £ - ( + ) - изомера.

топиому замещению. В этом случае восстанавливающий хпральный агент окисляется в (-(-)-камфору (разд. 5-1).

Герлах [49] в своих фундаментальных опытах с применением ПМР-анализа диастереомерных производных оптически активного беизиламина-11-D] при стереоспецифическом превращении бензи- лового-11-D] спирта в бензиламин-tl-D] показал, что продукт, полученный при асимметрическом восстановлении в опытах

[50] (вместо применявшегося ранее изоборнилмагнийбромида 5,9)

количественного различия в стереоселективности при проведении асимметрического синтеза химическим или ферментативным путем является одним из наиболее важных аспектов исследования асим­ метрического синтеза.

Приведенные примеры показывают, что асимметрический синтез в его широком понимании охватывает большой набор реакций, сильно различающихся по характеру, и изучение этих реакций может оказаться во многих отношениях весьма полезным. Когда механизм реакции установлен, а молекула субстрата имеет изве­ стную и прочно закрепленную ориентацию, изучение асимметри­ ческого синтеза ие представляет трудности. Если же механизм вызывает сомнения, то стереохимический анализ асимметрического синтеза может помочь в выяснении механизма. В тех случаях, когда применяются соединения, молекула которых обладает подвижной структурой, а механизм реакции известен, изучение может представить редкую возможность проникнуть во взаимо­ действие сил как пространственного, так и электронного характе­ ра, ойределяющих строение и относительные энергии диастерео-

мерных переходных состояний. В последующих главах будет показано, что асимметрический синтез часто служит препаратив­ ным методом для получения некоторых оптически активных соеди­ нений. Наконец, существует настоятельная потребность использо­ вать «химический» асимметрический синтез, чтобы лучше понять биохимические процессы и разработать химические системы со столь же высокой эффективностью (т. е. со 100%-пой стереоселектпвпостыо), которая наблюдается в ферментативных процессах.

Оптически активные соединения в растворе могут быть получе­ ны только путем введения какого-либо хирального реагента, образующего дпастереомерпые переходные состояния, продукты или комплексы (включая и оольваты). В этом смысле под «хиральным реагептом» следует понимать и хиральное физическое воздей­ ствие, такое, как, например, циркулярно поляризованный свет, под действием которого протекает абсолютный асимметрический синтез. Вообще процессы, в которых из оптически неактивных веществ образуются оптически активные соединения, можно разде­ лить на четыре большие группы: физическое разделение энаитпомерных кристаллических форм; процессы, основанные на разделе­ нии днастереомерных форм; термодинамически контролируемые асимметрические превращения стереохимически лабильных диастереомеров и кинетически контролируемые асимметрические пре­ вращения. Эта классификация не совершенна; можно, очевидно, и иначе разграничить и иначе сгруппировать такие процессы. При обсуждении асимметрического синтеза нам интересно ознакомить­ ся в первую очередь с кинетически контролируемыми процессами. В последующих главах будут рассмотрены реакции, относящиеся к этому четвертому классу. Мы не будем детально обсуждать все пути получения оптически активных соединений; будут отмечены лишь основные методы и приведены соответствующие примеры асимметрического синтеза.

б) избирательная зародышевая кристаллизация раствора раце­ мата кристаллами одного эиантиомера (или изоморфным кри­ сталлом);

в) преимущественное внедрение одного энаитиомера в соеди­ нение включения.

2. Методы, основанные на разделении диастереомерных форм:

избирательная экстракция растворителем с использованием хиралыгого растворителя или раствора (эквивалентно образова­

1-4.1. Физические методы разделения энантпомерных кристаллических форм

По физическим методам разделения недавно опубликованы обзоры 151—53], поэтому здесь мы дадим лишь краткое резюме дтнх работ. Предложенный Пастером физический метод разделения путем разборки вручную эпаптиоморфиых кристаллов рацемиче­ ского тартрата натрия-аммония был первым примером разделения этого типа. Однако случаи, в которых такой метод может быть использован, довольно редки, и, если ие определена фазовая диаграмма, их трудно заранее предугадать; кроме того, метод трудоемок [51], хотя это оказывается и ие всегда так [ср., напри­ мер, расщепление гептагелицеиа {36В), разд. 1-4.36]. Возможны также случаи, когда из раствора рацемата выпадают кристаллы, которые не обладают легко различимыми гемиэдрическими граня­ ми и пока известны в виде одной хиральной формы. В этом случае каждый кристалл должен быть исследован на оптическую актив­ ность в кристаллическом состоянии или в растворе. Три-о-тимотид является как раз таким примером [54] [см. также три-о-карвакро- тид {37), разд. 1-4.36].

Не обязательно иаличие хиральной молекулы, чтобы кристалл был хиральпым (примером служит S i 0 3 и кварц). Мочевина кри­ сталлизуется из раствора с образованием спиральной решетки (сим­ метрия С.,), имеющей хиральпые полости, которые могут окклю­ дировать растворитель [55—58]. Если такое соединение включения (или' клатрат) образуется из рацемического дигептилмалата, то

эфир, полученный из выделившихся кристаллов, оказывается опти­ чески активным [55]. Подробно изучены соединения включения

в виде затравки кристалла одного из чистых энаптиомеров (или изоморфного кристалла) может в определенных условиях привести к выделению одной формы, тогда как другая форма остается в рас­ творе. Отделение затем может быть осуществлено фильтрованием или центрифугированием. В маточном растворе можно растворить повое количество рацемата и подвергнуть раствор кристаллиза­ ции, внося в виде затравки другой энантиомср. и таким образом процесс можно повторять неоднократно [51—531.

Сообщалось [26] и об осуществлении спонтанной кристаллиза­ ции только одной хиралыюй формы кристалла, но повторение таких спонтанных кристаллизации в условиях, в которых заведомо исключено случайное внесение зародыша кристаллизации, должпо привести статистически к выпадению в осадок с равной веро­ ятностью как одной, так и другой кристаллической формы. Это не означает, что в одном кристаллизаторе будет находиться равное количество ( + ) - и (—)-кристаллов, так как может иметь место явлепие аутокристаллизацпп. Соре [59] проводил 938 раз в запа­ янных ампулах спонтанную кристаллизацию хлората натрия, молекулы которого ахпральпы, но образуют хиральпые кристал­

1-4.2. Методы, основанные на разделении диастереомерпых форм

Расщепление рацемата большей частью проводится путем обра­ зования диастереомерпых производных, которые затем могут быть разделены па основе некоторой разницы в их физических свойст­ вах. Наиболее часто используется разница в растворимостях такого кристаллического производного, как, например, соль алкалоида; кроме того, могут быть использованы различия в температуре кипения, в хроматографической адсорбции (в частности, во време­ нах удерживания в газо-жидкостной хроматографии) [441.

Разделение рацемического 2-трифторацетиламипооктапа в ана­ литических целях методом ГШХ с использованием хиралыюй стационарной фазы описано в работе [60].

Таким образом, общий процесс разделения может быть пред­ ставлен следующей схемой:

рацемическое соединение

оптически активный (— )-реагеит

( + )-( — ) - и ( — )-( — ) - смеси диастереомеров

фпзическпе методы разделения

1

( + )-субстрат (—)-реагепт (— )-субстрат (— )-реагепт

Такое разделение не является асимметрическим синтезом, так как оно совершенно отчетливо состоит из этапов разделения физи­ ческими методами ряда стереохимически стабильных диастереомерных пар. Классические примеры разделения этого типа — это наиболее общий метод получения оптически активных соединений, если не считать метода получения оптически активных соединений путем выделения их из природных продуктов. Теория [30] и препа­ ративные методы [51—53] разделения рацематов этим путем доста­ точно подробно описаны в обзорах и нами рассматриваться не будут.

Разделение может быть достигнуто путем образования неустой­ чивого соединения из устойчивого рацемата и устойчивого оптиче­ ски активного разделяющего агента [52]. Можно привести следую­ щие примеры разделения этого типа: разделение основания Трегера путем хроматографирования на колонке с лактозой [61]; разделе­ ние миндальной кислоты на колонках с амилозой или крахмалом [62], металлоценов на колонке с ацетилцеллюлозой [63], разделе­ ние аминокислот хроматографией иа целлюлозе бумаги [64], гликолей путем экстракции хиральными растворителями [65], аминокислот на хиральных ионообменных смолах [66] и трифторацетильных производных аминокислот с помощью газо-жидкост- ной 'хроматографии на хиральной стационарной фазе [67].