книги из ГПНТБ / Моррисон Д. Асимметрические органические реакции

у исходного хпрального центра при С-4 располагаются по разные

приводящей к преобладанию продукта 4. Однако соотношение дпастереомерных продуктов может изменяться в зависимости от условий. Так, Псбелл п сотр. [6, 7] обнаружили, что исходя из

С-2 и соседняя гпдроксильная группа при С-3 находятся на про­ тивоположных сторонах углеродного скелета, если изобразить формулу согласно проекции Фишера, как показано на схеме, при переходе от 6 к 7 пли от 9 к 10. Таким образом, простая реакция

цпангидринового синтеза и ее модификация с использованием анилина не протекает по одному и тому же стереохимическому пу­ ти, и нет сомнений в том, что и механизмы этих реакций различны. Можно почти с уверенностью ожидать, что в первом случае реак­ ция протекает с участием свободного альдегида, а во втором — через основание Шиффа или ион иминия.

Если в циангидрыыовом синтезе при реакции хирального альде­ гида новый образующийся асимметрический центр мог бы быть отделен от исходной хиральной группы, то по определению Марквальда можно было бы считать, что произошел асимметрический синтез, как, например, показано при реакции фенильного реакти­ ва Грииьяра с производными моносахарида (разд. 1-3). Аналогич­ ная реакция осуществлена [9] в результате циангидринового син­ теза с участием глюкозида салицилового альдегида (гелицип, 12), как показано на рис. 4-1. При этом образуется (-г)-о-оксимин- дальная кислота (14); [а]ь° + 1,9°); степень асимметрического син­ теза составляет 3% * ) .

Для того чтобы сделать надежные выводы относительно факто­ ров, контролирующих пространственное протекание этих реак­ ций циангидринового синтеза в ряду моносахаридов, необходимо рассмотреть механизм реакции. Лэпуорз [11] показал, что реакция циангидринового синтеза бензальдегида и H C N в водно-спиртовой среде обратима, причем скорость подчиняется уравнению первого порядка в отношении как альдегида, так и цианид-иона. Эти факты могут быть объяснены медленной, определяющей скорость прямой реакцией (1) цианид-иона с альдегидом и последующей быстрой протонизацией с образованием циангидрина.

в значительной степени зависит от величины рН раствора. После-

") Степень асимметрического синтеза оценена из известной величины максимального удельного вращения о-окснмпидальной кислоты [10] . По всей вероятности, можно говорить об асимметрическом синтезе, хотя Фишер был очень осторожен, делая такой вывод, поскольку величина вращения продукта была низка, а сам продукт представлял собой маслообразное вещество.

дующие кинетические исследования показали также, что реакцию можно рассматривать как общий кислотный катализ [12], стадии которого можно представить следующими уравнениями:

В любом случае можно ожидать, что атака цианид-нона определяет­ ся темп же пространственными факторами, которые мы обсуждали при рассмотрении модели Крама (разд. 3-2). Можно думать, что цианид-ион реагирует как малый по объему реагент (см. табл. 3-9, № 11). Трудно представить себе, как следует применять модель

Р н с. 4-2. Неправильное применение открьіто-цепноіі модели Крама к син ­ тезу Кнлпапп.

позволяет предположить, что в преобладающем изомере гидрокенльная группа у исходного сс-хирального центра и гидроксильная группа у вновь образовавшегося хирального центра будут противоположно направлены, если молекулу изобразить согласно проекции Фишера. В действительности это наблюдается не всегда и вместо этого в качестве основного продукта в синтезе Килнани образуется изомер, у которого в проекции Фишера гидроксплы при С-2 и С-4 направлены в противоположные стороны. В то же вре­ мя, если использовать те же исходные положения, применение открыто-цепной модели Крама позволяет правильно предсказать преобладающий изомер во всех изученных по настоящее время модифицированных реакциях циангидринового синтеза, например с использованием анилина 18] или аммиака в синтезе аминокислот по Штреккеру (разд. 7-4.1). В этих случаях стадией, определяю­ щей стереохимию продукта, является присоединение цианид-нона к основанию Шиффа [12, 13] ациклической формы индуцирующего сахарида. Стереохимия осложняется еще тем, что промежуточное основание Шиффа может существовать в виде син- и анти-форм. Можно думать, что для протекания этой реакции потребуются

совершенно другие стереохимические условия, чем в случае при­ соединения цианида к карбонильной группе соответствующего субстрата.

С точки зрения различий в механизмах наблюдающиеся разли­ чия в стереохимическом ходе реакции не должны вызывать удив­ ления ввиду многочисленных возможностей для гидратации и об­ разования внутренних водородных связей, а также из-за большого числа асимметрических центров в молекулах углеводов.

Поскольку реакция циаигидринового синтеза рассмотрена в обзорах [5—7, 13], мы не будем останавливаться здесь на деталь­ ном изложении стереохимических путей реакций, изученных на многочисленных примерах.

В 1908 г. Розенталер [14] показал, что неочищенный эмульсин, полученный ферментативным путем из горького миндаля, ката­ лизирует реакцию бензальдегида и H C N с образованием после гидролиза (5)-(-Ь)-миндальной кислоты (9% и. э.). В последую­ щих исследованиях этот ферментативный асимметрический синтез был распространен на ряд других альдегидов, причем результаты рассмотрены с точки зрения одновременного протекания двух реакций циаигидринового синтеза, из которых одна, катализируе­ мая ферментом, стереоспецифична, а другая, неферментатпвная,

сс-оксинитрилов [16, 17]. Флавопротеид-Б-оксиннтрилазу нанесли на ионообменную смолу на основе целлюлозы [Ecteola *)] иводнометанольный раствор тщательно очищенного бензальдегида и H C N медленно пропускали через колонку; после упаривания элюата с 95%-ным выходом получен нитрил миндальной кислоты, состоя­ щий из 97% Jf?-(+)- и 3% iS-(—)-энантиомера. При непрерывном пропускании раствора через колонку можно получить до 1 кг

(+)-нитрила миндальной кислоты, так как фермент очень устой­ чив. Сообщается [17] о получении с высокими выходами (84— 100%) оптически активных циангидринов из метил-, оксн- и метоксизамещенных бензальдегидов, а также из фурфурола, 2-тио- фенальдегида, пеитаналя, бутаналя, 2-метилпрошюнового и кро­ тонового альдегида. Только из ацетальдегида и пропионового

28 и 45% соответственно. Изучена стереохимия реакции присоедине­ ния цианида к г^с-3,5-диметил-, цис, у.мс-3,4,5-трнметнл- и 3,3,5- три.метилцнклогексаноиам [19].

После открытия Розеиталером ферментативного циангидрннового синтеза Бреднг и Фиске [20] обнаружили, что оптически активный нитрил миндальной кислоты образуется с низкой энантпо.мерной чистотой, если реакцию катализовать хинином или хпнидшюм и проводить ее в неводной среде (в хлороформе или толуоле). Вследствие равновесного характера этой реакции наблю­ даемая величина вращения реакционной смеси сначала возрастает, достигая максимума, а затем падает. Эти опыты были успешно распространены и на другие альдегиды [21]. Сообщалось, что ката­ лизатор, полученный введением днэтпламиногруппы в волокна хлопка или шерсти, приводил к асимметрическому синтезу, однако энантномерная чистота продукта в этом случае была низкой [22]. Обширные исследования выполнила Цубояма [23—25] по изучению цнангндрннового синтеза, исходя из бензальдегида с применением основного хнрального катализатора, полученного полимеризацией (б^-изобутнлэтиленимина (17). Максимальная величина степени

нерастворимый сшитый полиуретан, катализировавший образо­ вание (R)-(+)-нптрила миндальной кислоты (1—3% и. э.). По­ скольку при сшивании конфигурация хиральиого центра у угле­ родного атома не затрагивается, то пространственное протекание реакции циангидринового синтеза контролируется общей конформацией полимера, а не конфигурацией только одного хирального центра — углеродного атома. После превращения в третичный амин этот полимер (18, R = СН 3 , С 2 Н 5 и СН2 СвН5 ) оказался меиее стереоселективным катализатором циангидринового синтеза (0—2% асимметрического синтеза). Эти результаты были сопоставлены с данными, полученными при применении катализаторов на осно­ ве днэтиламиноэтилцеллюлозы (6% асимметрического синтеза), шерсти, содержащей диэтиламиноэтильные группы (2% асим­ метрического синтеза), и сшитого полистирола, связанного с триацетилглюкозамином (1—2% асимметрического синтеза). Эти реак­ ции являются интересными моделями ферментативного циангидри-

нового синтеза, но далеко уступают ему в отношении эффективно­ сти асимметрического синтеза и дают весьма ограниченную инфор­ мацию о стереохимических факторах, контролирующих стереоселективность.

Наиболее детальное стереохимическое исследование асимметри­ ческого циангидринового синтеза выполнили Прелог и Вильгельм [26], изучая эту реакцию в неводном растворителе (хлороформ, содержащий 1 % этанола). Ранее [27] было найдено, что скорость реакции беизальдегида и H C N в неводном растворителе, катали­ зируемой гидроцинхонидином, подчиняется уравнению первого порядка по бензальдегиду и второго порядка по алкалоиду или по другому добавленному основанию и практически не зависит от концентрации H C N . Прелог и Вильгельм для объяснения этих данных предположили, что реакция протекает в три стадии (где В — алкалоид или другое введенное в сферу реакции основание):

Основным различием при проведении этой реакции в хлоро­ форме и в водной среде является то, что в хлороформе основание и HCN реагируют с образованием прочно связанной ионной пары [уравнение (5)3, а в воде образуются отдельные гидратированные ионы. Согласно этой схеме, стереохимический ход реакции опре­ деляется процессом, представленным уравнением (7).

Вследствие обратимости реакции истинное значение стереоселективности должно быть определено путем экстраполяции до нулевого времени. Это было выполнено для трех примеров, в кото­ рых было найдено, что степень стереоселективности реакции корич­ ного альдегида с H C N в растворе хлороформа, катализируемой хинином, цинхонидином или бисиодметилатом хинина в присут­ ствии диэтиламнна, составляет приблизительно 10, 2 и 25% соот­ ветственно.

Последний из упомянутых катализаторов представляет особый интерес. В присутствии бисиодметилата хинина коричный альде­ гид не реагирует с H C N до тех пор, пока не добавят следы диэтиламииа; тогда реакция протекает со стереоселективностыо, которая превосходит наблюдавшиеся ранее величины при применении алкалоидов хины в качестве катализаторов. Чем выше относитель­ ная концентрация катализатора — нехирального амина, тем ниже стереоселективиость. Однако при применении одного хинина

стереоселективность почти не зависит от концентрации основания. Эти результаты ясно указывают на двойственную природу катали­ затора: в переходном состоянии одна молекула реагирует в форме

катализируемой 25 различными алкалоидами хины с известной конфигурацией. Кроме того, они собрали п сопоставили результа­

R = С 6 П 5 ), полученные ИМИ при применении 29 оснований ряда алкалоидов хпны. Алкалоиды хины принадлежат к четырем кон­ фигурационным типам, представленным формулами 19—22 (здесь не указаны преимущественные конформации). Изучено влияние изменения конфигураций у хиральных центров С-8 и С-9 в этих алкалоидах на стереоселективность. Сложность стереохимнческого контроля этого асимметрического синтеза видна из следующего.

н.—с=— он

Хинин и цинхонидин, которые различаются только замещением метокси-группы С-6' на водород в хинолпиовом ядре, катализи­ руют образование энантиомерных (i?) - (+) - и (S)-(—)-нитрплов миндальной кислоты (2,6 и 8,7% и. э. соответственно); но эти же катализаторы оба катализируют образование (Л)-(+)-циангидрина коричного альдегида (5,7 и 1,1% и. э.). Это различие в поведении весьма удивительно, если учесть большое расстояние между С-6'- заместителем и основными атомами азота. Дигидропроизводпые

Существует большое число возможностей осуществления асим­ метрического синтеза путем реакций типа альдольной конденсации. Так, согласно более общему определению асимметрического синте­ за, предложенному нами, реакцию альдегида с ацетильной груп­ пой С-17 в прогестероне с образованием а-оксикетона с новым хиральным центром следует рассматривать как асимметрический синтез.

Конденсация одного (—)-ментплпнрувата в присутствии трпме-

субстрата к хнральному карбонильному соединению, других

а следовательно, альдольиая конденсация не годится для широкой демонстрации реакций асимметрического синтеза.

Общие стереохимнческие аспекты и представления о механизме реакций альдольного типа, катализируемых основаниями, рас­ смотрены в обзоре [29], и мы остановимся здесь только на наиболее характерных случаях для объяснения ирпроды процесса асиммет­ рического синтеза. Некоторые формально родственные реакции представлены на схеме 25 + 26 -*-27, где R * обозначает хпральную группу, например (—)-ментил.

Исследованы все эти случаи асимметрического синтеза, и выво­ ды, полученные на основании изучения одной системы, могут быть

1) Реакция типа реакций малонового эфира: X = СООН, Z =

=пиридин.

Характерным примером этого типа реакции служит катализи­ руемая пиридином реакция бензальдегида (25) с кислым (—)- ментилмалонатом (28), приводящая после декарбоксилирования и гидролиза к (—)-3-окси-3-фенилпропановой кислоте (30; 2 1 %