Глава 1. Этиология, патогенез гипертонической болезни

Первичная причина формирования эссенциальной гипертонической болезни не установлена. Несмотря на то, что в последние десятилетия идет интенсивное накопление фактов о механизмах регуляции АД и выявление ключевых точек в их нарушении, единой концепции патогенеза ГБ не существует. В аналитических обзорах по этому вопросу подчеркивается, что в силу сложности и неполной изученности механизмов регуляции АД, а значит и трудности понимания взаимоотношений этих нарушенных механизмов, а также вследствие клинико-патогенетической неоднородности АГ, отмеченной еще Г.Ф.Лангом, создание единой универсальной схемы ее патогенеза оказалось трудновыполнимым делом. Современные концепции патогенеза АГ гипертензиологи условно разделяют как минимум на две группы. В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй – как болезнь приспособления.

К первой группе принято относить, прежде всего, длительное время доминировавшую теория нейрогенного происхождения АГ, сформулированные Лангом Г.Ф. (1950), Мясниковым А.Л. (1960),: «Гипертоническая болезнь возникает как невроз высших нервных центров нейрогумо-рального регулирующего артериальное давление аппарата. Застой­ность раздражительных процессов в этих центрах развивается под влиянием длительных заторможенных отрицательных эмоций и аф­фектов». Для течения артериальной гипертензии характерна значительная ситуационная, в том числе психологическая, зависимость уровня АД от внешних причин. Поскольку реализация психоэмоционального перенапряжения происходит в основном через увеличение продукции и выброса катехоламинов, тесно связанной с нейрогенной концепцией можно считать и концепцию повышения тонуса симпатической нервной системы как ведущего механизма развития АГ, с чем связано огромное число исследований по детализации вклада центральной и вегетативной нервной системы в возникновение и прогрессировании АГ. Данные о нарушении барорецепторного рефлекса у больных АГ так же свидетельствуют в пользу концепции «АГ – есть болезнь нарушения регуляции АД». Действительно, хорошо известно, что у пожилых больных с АГ снижена чувствительность барорефлекса. Более того, эфферентный кардиохронотропный компонент барорефлекса ослаблен, а эфферентный сосудистый компонент усилен недостаточно у большинства больных АГ независимо от возраста.

Необходимо отметить, что и симпатико-адреналовая система, и барорефлекс согласно мнению большинства исследователей относятся к системам кратковременного действия регуляции АД. Имеются данные о включении барорефлекса к системам долговременного действия. Выявлена обратная корреляция между степенью повышения артериального давления и исходной величиной барорецепторного рефлекса.

Очень большое количество работ второй половины минувшего столетия было посвящено изучению нарушению механизмов регуляции водно-солевого обмена как причины развития АГ. Краеугольным камнем этой концепции является тезис о задержке натрия и воды в организме с развитием гиперволемии и, следовательно, гипертензии. Показано, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми людьми количества натрия и воды требуется большая величина АД из чего делается заключение, что АГ носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме. Концепция нарушенного водно-солевого обмена предполагает ухудшение выделения натрия не только вследствие ухудшения функционирования почечных канальцев на фоне нефросклероза (воспалительного, инволютивного, медикаментозного), но и вследствие усиления воздействия РААС и симпатико-адреналовой системы, а также снижения эффективности функционирования систем натрийуретических пептидов. Особенная роль нефросклероза в развитии АГ рассматривается не только с той точки зрения, что он является причиной нарушения регуляции водно-солевого баланса. Снижение СКФ и повышение уровня креатинина крови являлись независимыми факторами развития доклинической стадии поражения сосудов атеросклерозом. В связи с высокой распространенностью АГ и частым поражением почек при данной патологии представляется актуальным изучение самых ранних этапов развития почечной дисфункции. Микроальбуминурия уже отражает значительное ухудшение общего прогноза и крайне высокую вероятность сердечно-сосудистых осложнений, в частности, ее наличие увеличивает риск на сердечно-сосудистый риск 50%, а макропротеинурия – на 350%. Доказано, что более ранний маркер – гиперфильтрация ведет к развитию МАУ и является фактором метаболического риска. Рядом авторов сформулирована "мембранная" теория гипертензии, ими в наибольшей степени нарушения регуляции обмена кальция как причину развития АГ. Суть данной концепции заключается в том, что у больных АГ имеется генетически обусловленный дефект плазматических мембран, вызывающий нарушение трансмембранного транспорта кальция. В 1991 г. V.Dzau и E.Braunwald предложили универсальную концепцию развития основных сердечно-сосудистых заболеваний, которые инвалидизируют людей и являются причиной их смерти – концепции сердечно-сосудистого континуума. В настоящее время под сердечно-сосудистым континуумом понимается совокупность связанных между собой патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (атеросклероз, АГ, сахарный диабет) и вариантов их исходов (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность), развивающихся на единой патофизиологической базе (нейроэндокринная дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сердца и сосудов, тромбозы). Созданию концепции формирования АГ – как концепции нейрогуморального дисбаланса, послужило открытие в тканях сосудов и сердца, а также распознавание физиологической роли оксида азота. NO участвует в регулировании физиологически важных функции сердечно-сосудистой (регулирует сокращение сердца, клеточную пролиферацию, тонус сосудов и давление крови), иммунной и нервной систем. В течение двух минувших десятилетий было показано, что нейрогуморальный дисбаланс, разворачивающийся на плацдарме сосудов и миокарда, играет очень важную роль в атерогенезе и тромбогенезе, а также в развитии сердечной недостаточности. Хорошо документированным является тот факт, что именно при нарушении баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, с одной стороны, и вазодилататорами и антиагрегантами – с другой, такие эндогенные вазодилататоры, как адреналин, ацетилхолин, брадикинин, АТФ, АДФ, а также напряжение сдвига, не способны вызвать адекватное расслабление сосудов. Эти процессы стали фундаментом для концепции нейрогуморального дисбаланса, который развивается на плацдарме эндотелия, т.е концепции эндотелиальной дисфункции. Кроме того, именно нейрогуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов и развитию склеродегенеративных процессов. К вазоконстрикторам и проагрегантам относятся ангиотензин II, эндотелины 1, 2 и 3, простагландин F2, тромбоксан А2, лейкотриены С и D. Важное значение позиции в балансе эффектов этих веществ уделяется ангиотензину II. Именно поэтому открытие ИАПФ, а позже и антагонистов рецепторов I типа ангиотензина II, явилось по сути подбором ключа к торможению не только вазоконстрикции, но и пролиферации гладкомышечных клеток (основного механизма стабилизации или "закрепления" АГ). Это чрезвычайно важно, потому что именно резистивный сосуд является основным плацдармом морфологических изменений при АГ. Уже в начальной стадии гипертензии выявлено увеличение жесткости сосудистой стенки. Установлена взаимосвязь текучести плазмы с функциональным состоянием сосудистого эндотелия. Оценена роль артериального резервуара в поддержании системного кровотока для различных значений среднего АД: растяжимость аортальной стенки при низких и высоких величинах среднего АД быстро падает, снижается «диастолический вклад» артериального резервуара в поддержание системного кровотока. Целесообразно отметить, что при последовательном уменьшении радиуса сосуда (артерии – артериолы – метаартериолы – прекапиллярные сфинктеры) наблюдается уменьшение значимости влияния на величину его просвета нервных факторов и возрастает значимость гуморальных механизмов. Этот факт хорошо соотносится с данными о более раннем (с точки зрения, как филогенеза, так и онтогенеза) развитии именно гуморальных механизмов по сравнению с нервными. Доминирующим нарушением в системе микроциркуляции являются нарушения в системе оттока крови от капиллярного русла, что выражается в нарастании застойных явлений по мере прогрессирования АГ. У лиц с нормальными значениями АД степень выраженности застойных явлений в венулярном отделе сосудистого русла демонстрирует высокодостоверную положительную корреляционную зависимость с уровнем АД и отрицательную корреляционную зависимость с дилататорным резервом. У пациентов с АГ корреляционной зависимости между данными параметрами не отмечается. Существует большое разнообразие в организации микрососудистой системы различных органов, а также в эффективности местных и нейрогормональных механизмов регуляции; даже в пределах последовательно расположенных участков одного и того же сосудистого русла наблюдается значительная гетерогенность механизмов регуляции.

Все перечисленные выше теории условно могут быть отнесены к концепциям, рассматривающим АГ как болезнь нарушения регуляторных механизмов. Вторая группа концепций развития АГ рассматривает ее как следствие нарушения процессов адаптационных механизмов человека. В отличие от концепций первой группы они в основном объясняют не как, а почему развивается АГ. Идея о том, что АГ является способом компенсации сниженной перфузии тканей появилась в 40-х годах, полагали, что АГ может способствовать повышению тканевого кровотока, нарушенного вследствие дисфункции механизма, открытого А.Крогом – последовательного открытия и закрытия капилляров. Позже в 70-х годах минувшего столетия это направление дополнилось размышлениями I.Page. Согласно "мозаичной теории" I.Page АГ компенсирует уменьшенный объем перфузии тканей, наступающей в результате влияния на нее комбинации восьми основных факторов, а именно: измененных эластичности сосудов, вязкости крови, ударного объема, просвета сосудов, объема циркулирующей крови и реактивности, а также неадекватного воздействия нервных и химических факторов.

В попытках понять причины развития АГ очень большие надежды с начала 90-х годов возлагались на достижения бурно развивающихся молекулярно-генетических технологий. Перечень так называемых кандидатных генов, включенных в работу по изучению природы АГ, составил к настоящему времени не один десяток. Это гены, которые кодируют белковые структуры, принимающие участие в регуляции АД и, наиболее вероятно, в развитии АГ. К этим генам относятся гены ангиотензина II, рецепторов I типа ангиотензина II, ангиотензинпревращающего фермента, субъединиц адренорецепторов, синтазы оксида азота, белков, принимающих участие в транспорте ионов натрия через мембраны почечных канальцев и т.д., ответственные за развитие осложнений АГ, изучены их взаимосвязи с другими факторами риска. Большинство генов могут у каждого человека находиться, как правило, в одном из трех возможных состояний. При этом показано, что, действительно, эффективность функционирования белковых структур, синтезированных различными полиморфными состояниями одного и того же гена, может весьма существенно различаться. Однако пока надо признать, что только в отношении гена ангиотензина II результаты большинства различных исследований сходятся. В отношении же других кандидатных генов результаты пока носят весьма противоречивый характер.

В качестве объяснения такого положения дел можно выделить две основные причины. Первая – при организации генетических исследований недостаточно учитывается факт неоднородности АГ, на который указывал еще Г.Ф.Ланг. Вторая причина связана с почти неоспоримым признанием АГ все же мультифакторным заболеванием. Мультифакторность заболевания подразумевает, во-первых, его полигенность, т.е. обусловленность наличия целой комбинации генов, кодирующих неполноценные с точки зрения эффективности регуляции АД белковые структуры, а во-вторых, очень большую степень зависимости от влияния факторов окружающей среды, что подтверждено в моделях с экспериментальными животными. Перечисленные выше две группы концепций и документированные факты не свободны от ряда противоречий, по причине чего ни одна из составляющих эти концепции теорий не стала единственно верной. Упорядоченная тео­рия «этиопатогенеза» гипертонической болезни, ее начала, детерми­нированного стрессовыми обстоятельствами, помогла осознать при­оритет внешних факторов и изменения стиля жизни по­колений в возникновении заболеваемости в неблагополучных коллективах и в нарастании эпидемии сердечно-сосудистой заболеваемости в мире. Нейрогенная теория Г.Ф.Ланга о детерминации АГ стрессовыми обстоятельствами, логично подытожив имевшиеся к середине XX в. знания по физиологии кровообращения не помогла уточнить ме­ханизмы закрепления гипертензивного синдрома Идея, подкупала своей простотой и кажущейся очевиднос­тью, но даже на пике ее популярности Г.Ф. Ланг предввидел, что хотя влияние психоген­ных факторов сомнению не подлежит «только с этой точки зрения объяснить патогенез гипертонии нельзя». Следующая теория нарушения симпатической регуляции не позволяет однозначно говорить и о том, что простое повышение активности симпатической нервной системы является причиной гипертензии, хотя бы потому, что уровень катехоламинов в плазме крови увеличен только у 40% больных АГ и в большей степени зависит от возраста. Помимо этого, необходимо отметить, что и симпатико-адреналовая система, и барорефлекс согласно мнению большинства исследователей относятся к системам кратковременного действия регуляции АД. Следовательно, АГ, спровоцированная нарушением этих регуляторных механизмов, должна была бы иметь преходящий, т.е. лабильный характер (как в случае с перерезкой синокаротидных и аортальных депрессорных нервов), а согласно экспериментальным такая перерезка вызывает максимум лишь лабильную мягкую гипертензию. Главенствование кардиальных гемодинамических механизмов так же оспариваемо. Ведь, несмотря на достаточно большое количество вариантов изменения гемодинамики при АГ (по данным М.С.Кушаковского, три типа при лабильной форме АГ и пять при стабильной форме АГ), повышение величины ударного объема происходит только у каждого пятого пациента. Современные физиологи-клиницисты подчеркивают, что «оценить гемодинамику можно только на основе совместного анализа большого количества показателей, используя разнообразные диагностические приборы, а для большинства гемодинамических мониторов характерно отсутствие солидной физиологической базы и четких теоретических представлений о сложных механизмах гемодинамики» и постулируют необходимость пересмотра норм основных гемодинамических показателей с определением их для здорового человека в условиях основного обмена. Несмотря на множество подтверждающих данных о нарушении водно-солевого обмена у гипертоников и высокую эффективность диуретиков придавать и этой теории титульный характер было бы неправильно, поскольку отчетливые нарушения водно-солевого обмена действительно обнаруживаются у большинства пожилых, но не более чем у 30% молодых гипертоников. По этим и ряду других причин на сегодняшний день ни одна из перечисленных концепций не стала доминирующей альтернативой остальным.

Тем не менее, логика подсказывает, что нарушение регуляторных процессов как причины развития АГ в первую очередь следует искать в интегральных системах управления АД. Поэтому в настоящее время сформулирован и третий вариант концепций, который рассматривает в отличие от второй группы АГ не как в определенном смысле позитивный, т.е. компенсирующий нарушенные функции процесс, а как проявление срыва адаптации в условиях поломок механизмов регуляции АД. Согласно концепции в условиях избытка и биологически непредусмотренного характера стрессовых реакций (урбанизация, миграции) на фоне неблагоприятных поведенческих факторов (курение, гипокинезия, ожирение, алкоголь) у человека происходит более частое и филогенетически неоправданное (т.е. не сопровождающееся повышением физических нагрузок) повышение АД. Главным механизмом этого повышения АД является констрикция резистивных сосудов вследствие активации сосудистой РААС. Если механизмы регуляции АД имеют большой запас прочности, то гипертензия имеет лабильный и в основном ситуационно оправданный характер. Однако если имеются генетически предопределенные нарушения механизмов регуляции АД, в первую очередь эндотелиальная дисфункция, происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и наработка коллагена, неизбежно приводящие к ремоделированию сосудов. Следствием ремоделирования сосудов является стабилизация АГ.

Данная концепция на настоящий момент времени является наиболее стройной и логичной, позволяющей дать дефиницию АГ как мультифакторного заболевания, развивающегося вследстве нарушения процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при наличии генетически предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут влиять на механизмы регуляции АД. По своей сути эта концепция описывает эссенциальный механизм АГ и в наибольшей степени соответствует проявлению стабильной артериальной гипертензии, развивающейся в средней трети человеческой жизни.