Блокаторы альфа1 –адренорецепторов

Неселективные – фентоламин, урапидил. Оказывают блокирующее действие на передачу адренергических вазоконстрикторных импульсов и вызывают дилатацию главным образом артериол и прекапилляров. Малая продолжительность гипотензивного эффекта фентоламина обеспечивает применение только для купирования гипертонических кризов и проведения дифференциально-диагностической пробы на наличие феохромоцитомы.

Селективные постсинаптические альфа1-АБ – празозин, доксазозин, теразозин. Блокируют рецепторы на уровне периферических артериол. Снижают сопротивление в периферических резистивных сосудах и оказывают небольшое влияние на объемные сосуды. Не изменяют величину минутного объема.

Альфа1-адреноблокаторы являются препаратами резерва в лечении артериальной гипертензии из-за выраженных побочных эффектов: активация симпато-адреналовой системы (тахикардия) и задержка натрия и воды при длительном приёме (необходима комбинация с диуретиками). Дополнительный полезный эффект – улучшение мочеоттока при гиперплазии простаты.

Особый интерес представляет гибридный препарат урапидил (Эбрантил), который обладает переферическим (преимущественно блокирует постсинаптические ₁-адренорецепторы) и центральным (регулирует поддержание сосудистого тонуса благодаря влиянию на серотониновые рецепторы 5НТ1А продолговатого мозга) механизмами действия. Применяется как для лечения гипертонических кризов (в/в форма), так и для терапии тяжелой и рефрактерной артериальной гипертензии.

Прямой ингибитор ренина

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в контроле АД. Ренин расщепляет ангиотензиноген и образуется Анг I, который превращается под действием АПФ в Анг II. Анг II активирует АТ₁ рецепторы, что приводит к повышению АД в результате вазоконстрикции и задержки жидкости. Влияние на РААС иАПФ и БРА приводит к снижению АД. Несмотря на это, препараты из классов ингибиторов АПФ и БРА имеют некоторые ограничения, что привело к необходимости разработать прямой ингибитор ренина.

В добавление к ферментативной активности ренина существуют доказательства того, что связывание ренина со своими рецепторами также может быть важно. Эти рецепторы называются (про)рениновые рецепторы, так как с ними может связываться как ренин, так и его предшественник – неактивный проренин. Однако функциональные эффекты такого связывания с рецепторами и клиническая значимость их до конца еще не установлены.

(Про)рениновые рецепторы могут быть вовлечены в осуществление эффектов ренина, не зависящих от Анг II. Эффекты ренина, осуществляемые через (про)рениновые рецепторы, связаны с запуском внутриклеточных сигнальных механизмов, таких как активация фермента митоген-активированной протеинкиназы. Активация этого фермента может приводить к развитию фиброза и гипертрофии в органах и тканях. Уменьшение количества рецепторов к ренину в органах-мишенях может приводить к снижению выраженности фиброза и гипертрофии.

В 1957 году ренин был определен в качестве оптимальной медикаментозной цели для подавление РААС. Однако практическое использование ранее разработанных ингибиторов ренина (таких как эналкирен, занкирен и ремикирен) было ограничено из-за низкой биодоступности при пероральном применении, низкой клинической эффективности, короткого периода полужизни и высокой стоимости синтеза.

Прямые ингибиторы ренина (ПИР) представляют новый класс антигипертензивных препаратов, которые действуют на РААС в точке ее активации. Алискирен (расилез) это первый эффективный при пероральном приеме ПИР. Прямое ингибирование ренина уменьшает активность ренина плазмы (АРП) и подавляет образование как Анг I, так и Анг II.

Активность РААС регулируется отрицательной обратной связью, которая уменьшает выброс ренина, когда достигнута достаточная стимуляция АТ₁ рецепторов Анг II (рис.5). Обратная связь обеспечивает невозможность возникновения избыточной стимуляции РААС у здоровых людей. Механизмы, описанные выше, позволяют РААС обеспечивать эффективный контроль АД.

Рис. 5. Образование ренина контролируется обратной связью в РААС (Müller, Luft 2006, с доп.).

• Блокада образования Анг II при помощи ингибиторов АПФ или предотвращение взаимодействия Анг II с АТ₁ рецепторами при помощи БРА приводит к потере сигнала отрицательной обратной связи. Вследствие этого выброс ренина увеличивается при применении этих препаратов, что ведет к повышению активности ренина плазмы. Таким образом, в отличие от иАПФ и БРА, выбрасываемый ренин ингибируется ПИР и активность ренина плазмы снижается (рис. 6).

БРА

БРА

БРА

АРП

иАПФ

Рис. 6. ПИР действуют в точке активации РААС и нейтрализуют АРП, вызванную иАПФ и БРА

(Müller, Luft 2006, с доп.).

При использовании в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (такими, как иАПФ и БРА) ПИР могут нейтрализовывать ренин, повышенный при применении данных препаратов.