- •Оглавление
- •Глава 5 41
- •Предисловие
- •Введение
- •Список сокращений
- •Глава 1. Этиология, патогенез гипертонической болезни
- •Глава 2 Факторы, определяющие уровень артериального давления
- •Глава 3 принципы фармакотерапии артериальной гипертензии Цели и задачи антигипертензивной терапии
- •Алгоритм ведения больных с аг в зависимости от категории риска
- •Факторы риска, поражения органов-мишеней, ассоциированные клинические состояния как критерии стратификации риска
- •Стратификация риска у больных аг *
- •Классификация уровней ад (мм рт.Ст.)
- •Тактика ведения больных аг в зависимости от риска ссо
- •Основные показания антигипертензивных лекарственных средств при патологии сердечно-сосудистой системы
- •Бета-адреноблокаторы
- •Классификация бета –адреноблокаторов
- •Осовные побочные эффекты бета-адреноблокаторов
- •Парадоксальные сердечно-сосудистые эффекты
- •Основные противопоказания
- •Методы контроля за терапией бета-адреноблокаторами
- •Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
- •Химическая классификация ингибиторов апф
- •Фармакокинетическая классификация ингибиторов апф
- •Основные фармакокинетические параметры ингибиторов апф
- •Противопоказания к приему ингибиторов апф
- •Побочные эффекты
- •Блокаторы рецепторов к ангиотензину II
- •Диуретики, фармакотерапия рефрактерных отеков
- •Классификации диуретиков
- •Основные фармакокинетические показатели диуретических средств (при приёме внутрь)
- •Петлевые диуретики
- •Тиазидовые диуретики и близкие к ним соединения
- •Калийсберегающие диуретики
- •Предикторы неэффективности применения диуретиков при артериальной гипертензии и фармакотерапия рефрактерных отеков
- •Побочное действие диуретиков
- •Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)
- •Классификация блокаторов кальциевых каналов
- •Классификация блокторов кальциевых каналов по химической структуре и продолжительности действия
- •Основные показания к применению блокаторов кальциевых каналов 1 поколения в клинике*
- •Основные общие противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов
- •Дополнительные противопоказания к приему дигидропиридинов
- •Дополнительные противопоказания к приему верапамила и дилтиазема
- •Побочное действие блокаторов кальциевых каналов
- •Дифференцированное назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов при гб и сопутствующей патологии
- •Блокаторы альфа1 –адренорецепторов
- •Прямой ингибитор ренина
- •Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии
- •Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов
- •Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных аг в зависимости от клинической ситуации
- •Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов
- •Контрольные вопросы
- •Глава 5 индивидуализация фармакотерапии при различных патофизиологических состояниях Комбинированная терапия. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов
- •Эффективные (рациональные), возможные и нерациональные комбинации аг
- •Некоторые фиксированные комбинации
- •Фармакотерапия осложненных и неосложненных гипертонических кризов, особенности у беременных, при инсульте
- •Гипертонический криз у беременных
- •Препараты для быстрого снижения уровня ад при тяжелой аг в период беременности
- •Снижение ад у пациентов с инсультами
- •Рефрактерная и злокачественная аг
- •Антиагрегантная терапия у пациентов с артериальной гипертонией
- •Рекомендации по допуску к занятиям спортом и участию в соревнованиях спортсменов с артериальной гипертензией
- •Влияние физических нагрузок на уровень ад
- •Влияние ад на физическую нагрузку
- •Применение антигипертензивных лс у пожилых
- •Применение антигипертензивных лс у пациентов с ибс и гб
- •Гипертония, индуцированная оральными контрацептивами
- •Контрольные вопросы
- •Приложения
- •Извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта лекарственного средства.
- •Мероприятия по изменению ож
- •Ответы к тестам
- •Список литературы Основная литература
- •Дополнительная литература
- •Использованная авторами литература
- •Интернет-ресурсы
Тиазидовые диуретики и близкие к ним соединения
Действие тиазидовых диуретиков и близких по действию препаратов основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через мембрану начального сегмента дистальных извитых канальцев, где у здоровых реабсорбируется до 5 - 8 % отфильтрованного Na+. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, падает сердечный выброс. В начале лечения, регулирующие гуморальные и внутриклеточные механизмы поддерживают баланс между потреблением и экскрецией натрия, в то время как объем жидкости в организме снижается. Однако при длительном лечении объем жидкости возвращается к норме, но падает периферическое сосудистое сопротивление. У больных артериальной гипертонией длительный прием диуретиков вызывает ряд разнонаправленных изменений: у пациентов, не отвечающих на терапию, выявляется, как правило, низкий объем плазмы, высокий уровень ренина, ангиотензина и альдостерона, т.е. того гуморального звена, которое отвечает за повышение общего периферического сосудистого сопротивления. У респондеров также возможен высокий уровень ренина плазмы, однако секреция альдостерона не столь выражена. Сочетанное применение с тиазидными диуретиками ингибиторов РААС (иАПФ, БРА, ПИР) потенциирует действие первых.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у женщин, чем у мужчин. У пожилых больных они более эффективны, чем у молодых.
Средние и высокие дозы тиазидных (более 25 мг гидрохлортиазина в сутки) и тиазидоподобных диуретиков увеличивают содержание общего холестерина крови, триглицеридов, холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают экскрецию с мочой мочевой кислоты, увеличивая экскрецию ионов калия и магния. Поэтому они нежелательны при гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л), подагре и гиперурикемии. Не применяют эту группу диуретиков при непереносимости сульфаниламидных производных (некоторых сахароснижающих, антибактериальных препаратов).
Калийсберегающие диуретики
Калийсберегающие диуретики препараты препятствуют реабсорбции натрия в дистальной собирательной трубке, тем самым способствуя экскреции натрия и воды, и удерживают калий. Артериальное давление снижается вначале за счет снижения объема плазмы и внеклеточной жидкости, а также снижения минутного объема сердца. В последующем внеклеточный объем жидкости и минутный объем остаются нормальными, снижается ОПСС. Калийсберегающие диуретики редко используют для длительной монотерапии АГ. Как правило, калийсберегающие диуретики назначают в комбинации с тиазидными или петлевыми с целью предупреждения гипокалиемии.
В то же время, при рефрактерной артериальной гипертензии, т.е при отсутствии адекватного контроля АД на фоне назначения трёх антигипертензивных препаратов, включая диуретик, добавление к лечению спиронолактона может оказать хороший гипотензивный эффект. Это связано с участием гиперсекреции альдостерона в стабилизации повышенного АД при гипертонической болезни.
Предикторы неэффективности применения диуретиков при артериальной гипертензии и фармакотерапия рефрактерных отеков
В случае если быстрое снижение АД в процессе приема диуретика сочетается с выраженными колебаниями АД при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, а также тахикардией, можно предположить, что снижение будет нестойким. Вследствие избыточной (в ответ на дегидратацию) активации симпатоадреналовой системы произойдут увеличение активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, задержка Na+ и воды. В таких случаях не следует повышать дозу диуретика, желательна комбинированная лекарственная терапия с ингибиторами РААС или замена диуретика другими АГП.
Дегидратационная терапия при сопутствующей ХСН имеет две фазы - активную (в период гипергидратации и застоя) и поддерживающую (для поддержания эуволюмического состояния после достижения компенсации). В активной фазе превышение количества выделенной мочи над количеством принятой жидкости должно составлять 1-2 литра в сутки, при снижении веса ежедневно ~ по 1 кг. Никакая стремительная дегидратация не может быть оправданной и лишь приводит к чрезмерной гиперактивации нейрогормонов и «рикошетной» задержке жидкости в организме. В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной при регулярном (ежедневном) назначении мочегонных. Наиболее частая ошибка в назначении диуретиков в России: попытка «ударного» диуреза - один раз в несколько дней. Более ошибочную тактику лечения, как с учетом качества жизни пациента, так и прогрессирования ХСН, трудно представить.
Алгоритм назначения диуретиков (в зависимости от тяжести ХСН) представляется следующим:
I ФК - не лечить мочегонными
II ФК (без застоя) - малые дозы торасемида (2,5-5 мг)
II ФК (застой) - тиазидные (петлевые) диуретики + спиронолактон 100-150 мг
III ФК (поддерживающее лечение) - петлевые (лучше тора-семид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диуреза + спиронолактон (малые дозы) + ацетазоламид (по 0,25 х 3 раза/сут в течение 3-4 дней раз в 2 недели)
III ФК (декомпенсация) - петлевые (лучше торасемид) + тиазидные + антагонисты альдостерона, в дозах 100-300мг/сут + ацетазоламид
IV ФК - петлевые (иногда дважды в сутки или в/в капельно в высоких дозах) + тиазидные + антагонисты альдостеро-на + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 0,25 X 3 раза/сут в течение 3-4 дней раз в 2 недели) + при необходимости изолированная ультрафильтрация и/или механическое удаление жидкости
Таким образом, при наличии отечного синдрома допускается назанчение не только тех диуретиков, которые показаны при ГБ, но и целесообразно на несколько дней подключать ацетазоламид (диакарб), восстанавливающий чувствительность к тиазидным и петлевым диуретикам. Ацетазоламид - ингибитор карбоангидразы, блокирует этот фермент в области проксимальных почечных канальцев, что сопровождается незначительным диурезом (прирост до 10-15%). Как самостоятельные диуретики ингибиторы карбоангидразы в лечении ХСН почти не применяются из-за недостаточного диуретического действия, однако усиливают «загрузку» натрием нижележащие отделы канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3-4 дня непрерывного применения активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении. Поэтому ацетазоламид используется в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (тиазидных и/или петлевых). Назначаемый в дозе 0,25 мг трижды в день в течение 3-4 дней с двухнедельным перерывом, этот препарат подкисляет среду, что восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков, при длительном применении которых типично развитие алкалоза. Обязательным считается сочетание активных диуретиков и ацетазоламида у больных ХСН и сопутствующей легочной патологией (уровень доказанности В). Кроме того, имеются сведения, что применение ацетазоламида в дозе 0,25 мг за 1 час до отхода ко сну позволяет уменьшить степень ночного апноэ, способного осложнять течение болезни у 40% больных ХСН
Придерживаясь указанных выше принципов, можно успешно лечить большинство пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и отечным синдромом. Однако в ряде случаев может развиваться толерантность к дегидратационному лечению диуретиками.
Рефрактерность бывает ранняя (так называемое торможение эффекта) и поздняя.
Ранняя рефрактерность развивается в первые часы или дни после начала активного назначения мочегонных средств, зависит от гиперактивации нейрогормонов и тем сильнее, чем активнее дегидратация (тот самый нерекомендуемый обильный диурез). Преодолевается адекватным (не чрезмерным) диурезом (особенно редко это осложнение развивается при назначении торасемида) плюс обязательным совместным применением иАПФ и/или спиронолактона.
Поздняя рефрактерность развивается спустя недели и месяцы постоянной диуретической терапии и связана с гипертрофией апикальных клеток почечных канальцев, где как раз и действуют диуретики. Бороться с этим видом рефрактерности сложнее. Требуется периодическая (раз в 3-4 недели) смена активных диуретиков и их комбинация с иАПФ. В этих случаях предпочтительно применение торасемида.
Эксперты ВНОК рекомендуют следующую тактику при рефрактерном отечном синдроме, когда пациенту требуется экстренная дегидратация:
Применение диуретиков (лучше предпочесть торасемид) только на фоне иАПФ и спиронолактона. Это важное условие успеха лечения рефракторных отеков. Кроме того, показана лучшая выживаемость пациентов на фоне приема иАПФ при ХСН. Так, изучение эффективности эналаприла (Ренитек) в лечении ХСН (исследование CONSENSUS) впервые показало снижение риска смерти на 31% в течение 1 года лечения, что стало основанием для дополнительного показания к назанчению препарата – ХСН, вне зависимости наличия или отсутствия гипертонической болезни.
Введение большой (вдвое большей, чем предыдущая неэффективная доза) дозы диуретика и только внутривенно. Некоторые авторы предлагают вводить фуросемид (лазикс) дважды в сутки и даже постоянно внутривенно капельно.
Сочетание диуретиков с препаратами, улучшающими фильтрацию. При САД более 100 мм рт. ст. – эуфиллин (10 мл 2,4% раствора внутривенно капельно и сразу после капельницы – внутривенно лазикс) или сердечные гликозиды, при более низком АД – допамин (2-5 мкг/мин). Завершившееся в 2009 году исследование DAD-HF продемонстрировало, что инфузия допамина (5 мкг/кг/мин) позволяла в 4 раза снизить дозу фуросемида при сохранении диуреза и сохранении функции почек.
Применение диуретиков с альбумином или плазмой (можно вместе, что особенно важно при гипопротеинемии, но эффективно и у пациентов с нормальным уровнем белка плазмы).
При выраженной гипотонии – комбинация с положительными инотропными средствами (левосимендан, добутамин, допамин) и, в крайнем случае, с глюкокортикоидами (только на период критической гипотонии).
Сочетания диуретиков по тем принципам, что указаны выше.
Механические способы удаления жидкости (плевральная, перикардиальная пункции, парацентез) используются лишь по витальным показаниям.
Изолированная ультрафильтрация (ЦУФ) – эффективный способ лечения устойчивого к медикаментозному лечению отечного синдрома. Противопоказания – стенозы клапанных отверстий, низкий сердечный выброс, внутрисердечный выброс и гипотония. К сожалению, эти симптомы присутствуют у большинства пациентов с рефрактерными отеками, что препятствует более широкому использованию этого метода лечения. Однако результаты последних исследований с портативной системой для щадящей ЦУФ (с минимальным объемом экстракорпорального объема крови) показали преимущество в сравнении с диуретиками в скорости достижения компенсации.