Блокаторы рецепторов к ангиотензину II
Ингибиторы АПФ блокируют АПФ, следовательно, предотвращают превращение неактивного пептида Анг I в активное соединение Анг II, снижают АД и ослабляют негативные эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. Однако полностью блокировать появление Анг II с помощью ингибиторов АПФ не представляется возможным, т.к. переход Анг I в Анг II может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз – химаз (химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000).
Следовательно, некоторые количество Анг II образуется, несмотря на блокирование АПФ. Поэтому перспективно блокировать рецепторы к Анг II, противодействуя их стимуляции ангиотензином II (рис.4).
Рис. 4. РААС и точка приложения действия блокаторов рецепторов ангиотензина 2
(Müller, Luft 2006, с доп.).
АТ-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга. К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др. У человека наиболее полно изучены два подтипа рецепторов ангиотензина II - подтипы АТ1 и АТ2.
Блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) - класс препаратов, полностью (в отличие от ингибиторов АПФ) блокирующий эффекты ренин-ангиотензиновой системы.
Различают селективные и неселективные блокаторы АТ-рецепторов на основании способности связываться с основными типами ангиотензиновых рецепторов - АТ1 и АТ2.
Неселективные блокатора АТ1+2- ангиотензиновых рецепторов не применяются, так как их нужно вводить внутривенно (саралазин, сарил). Селективные блокаторы АТ2-рецепторов находятся на стадии изучения. В настоящее время наиболее изученными и показавшими наилучшие результаты в отношении контроля артериального давления являются лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан. эпросартан, олмесартан, азилсартан.
По химической структуре БРА делят на три основные группы:
Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан
Небифениловые нететразоловые соединения: телмисартан, эпросартан
Негетероциклические соединения: валсартан
БРА блокируют АТ1-рецепторы, ослабляя эффект Анг II. Они уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, уменьшают секрецию альдостерона, норадреналина, ослабляют пролиферативные эффекты Анг II на гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Не исключены центральные механизмы гипотензивного действия: препараты проникают через гематоэнцефалический барьер и тормозят активность пресинаптических АТ1-рецепторов, регулирующих высвобождение норадреналина.
Блокада АТ1-рецепторов ведет к повышенному образованию Анг II, Анг III, ангиотензина (1-7). При этом в условиях блокады рецепторов АТ1 эти эффекторные пептиды стимулируют АТ2-, АТ3-, АТх–рецепторы, что вызывает артериальную вазодилатацию, натрийуретическое дейстивие.
Блокируя АТ1-рецепторы, БРА способствуют накоплению свободного Анг II, который стимулирует АТ2-рецепторы. В нестабильной бляшке в результате стимуляции АТ2-рецепторов происходит снижение апоптоза, что может иметь значение в ее стабилизации. Поэтому в последнее время БРА рассматриваются как потенциальные препараты для лечения атеросклероза.
БРА уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у пациентов с АГ и диабетической нефропатии, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Длительное применение этих препаратов вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Главной положительной чертой БРА оказалась высокая безопасность и малое число побочных реакций, сравнимое с плацебо. В отличие от ингибиторов АПФ у БРА полностью отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, с чем связывают отсутствие такого побочного действия как сухой кашель.
БРА не оказывают неблагоприятного действия на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. Сегодня БРА являются многообещающими нейрогуморальными модуляторами с минимумом побочных реакций. Более того, они способны нейтрализовать побочный нежелательный эффект других препаратов, в частности, широко применяемых диуретиков. Активация РААС при назначении диуретиков нивелируется подключением иАПФ или БРА, что делает возможным создание фиксированных комбинаций.
Гипотензивный эффект БРА не зависит от возраста и пола. Он несколько более выражен у представителей белой расы и у больных с повышенной активностью ренина в плазме крови.