Методы контроля за терапией бета-адреноблокаторами
Исходя из возможных побочных эффектов бета-АБ, лечение необходимо проводить под контролем нескольких показателей. ЧСС, измеренная во время максимума активности препарата после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50 уд/мин. Чрезмерное снижение АД характеризуется появлением субъективных симптомов: головокружением, общей слабостью, головной болью.
Необходимо тщательно следить, не появились ли одышка, влажные хрипы в легких, желательно контролировать сократительную функцию сердца с помощью эхокардиографии. При декомпенсации сердечной недостаточности иногда необходимо отменить препарат или уменьшить дозу, добавить ИАПФ (БРА) и диуретики, что позволит предупредить развитие левожелудочковой недостаточности.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важнейшей физиологической системой регуляции АД, так как контролирует тонус сосудов, водно-солевой баланс, содержание внеклеточного натрия в организме. Ангиотензины (от angio - сосудистый и tensio - напряжение) - пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена (гликопротеид плазмы крови, синтезирующийся в печени).
Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I (Анг I) превращается в октапептид - ангиотензин II (Анг II) (рис. 3). Анг II - основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии. Имеются 2 типа рецепторов к ангиотензину II: АТ1- и АТ2-рецепторы.
Рис 3. РААС и точка приложения действия иАПФ (Müller, Luft 2006, с доп.).
Ангиотензин II увеличивает АД через следующие механизмы:
Активация АТ1 рецепторов, расположенных в кровеносных сосудах, вызывает их сужение – вазоконстрикцию.
Активация АТ1 рецепторов, расположенных в надпочечниках, приводит к выработке альдостерона. Альдостерон стимулирует реабсорбцию (обратный захват) натрия и воды в почках, что ведет к увеличению объема циркулирующей крови и тем самым увеличивает сердечный выброс.
Помимо действия на АТ1 рецепторы, Анг II также может действовать на АТ2 рецепторы (второго типа), но результат данного действия до конца не установлен. Есть доказательства того, что стимуляция АТ2 рецепторов может противодействовать эффектам АТ1 рецепторов. Несмотря на это, до сих пор не известно, насколько АТ2 рецепторы обладают положительной или отрицательной ролью в патогенезе гипертонии.
Блокируя образование Анг II, иАПФ оказывают действие на систему регуляции АД (прессорные и депрессорные системы) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных влияний, связанных с активацией рецепторов АТ1. Помимо антигипертензивного действия хорошо документирован факт снижения риска появления и прогрессирования ХСН, например, в исследовании риска развития ХСН у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ менее 35%) без клиники ХСН на фоне терапии эналаприлом (суб-исследование SOLVD). Эналаприл также показал эффективность предупреждения развития клинических проявлений ХСН (т.е. прогрессирования ХСН) у пациентов со сниженной ФВ при длительном лечении (в течении 4 лет).
Начальный гипотензивный эффект состоит в подавлении РААС, хотя степень гипотензивного эффекта не всегда зависит от уровня ренина. Кроме этого, АПФ идентичен брадикининазе и вмешивается в деградацию вазодепрессорного пептида – брадикинина или простагландина Е2. Поэтому иАПФ уменьшают деградацию брадикинина, который вызывает основную релаксацию сосудистых гладких мышц и способствует продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению из эндотелия релаксирующих факторов. Но последующее значительное высвобождение этих факторов в почках приводит к снижению перфузионного давления, увеличению высвобождения ренина и развитию так называемого "эффекта ускользания". Продолжительность этого эффекта составляет 7-10 дней и обычно не требует изменения дозы.
Ингибиторы АПФ способны центрально (за счет преганглионарного эффекта) и нецентрально (за счет снижения Анг II) уменьшать высвобождение норадреналина и одновременно снижать возможность ответа сосудистой стенки на вазоконстрикторную активацию.
Препараты оказывают гипотензивное действие, снижая ОПСС, мало влияя на сердечный выброс и ЧСС, скорость клубочковой фильтрации. Ингибиторы АПФ приводят к снижению периферической артериальной резистентности у больных артериальной гипертензией при увеличенном или нормальном сердечном выбросе. Степень снижения артериального давления одинакова в положении лежа и не изменяется при вертикальном положении больного.
У больных с застойной сердечной недостаточностью существенное снижение периферической системной резистентности (постнагрузки) и легочного капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению степени застоя и увеличению толерантности к физической нагрузке.