2. 2.2.2. Препараты длительного действия

Активно применяются ₂-адреностимуляторы, действующие до 10 - 12 часов: кленбутерол, сальметерол, формотерол. Действие пролонгированных препаратов наступает несколько позже, поэтому они не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а используются для длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Исключение составляет формотерол, начинающий действовать быстро, и потому применяемый и для базисной терапии, и для купирования приступов улушья.

Формотерол выпускается в капсулах по 9 мкг и 12 мкг порошка для ингаляций. Начало эффекта через 1 - 3 мин., а продолжительность его 8 - 10 ч, а иногда и более 12 часов; может применяться внутрь и ингаляционно. Абсорбируется в среднем на 60 %, связь с белками до 65 %, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов, элиминируется печенью и почками на 94 % в виде метаболитов; не кумулирует. Для предупреждения бронхоспазма на физическую нагрузку или известный аллерген вдыхают 1 дозу (12 мкг) примерно за 15 мин. до работы или контакта с аллергеном, в тяжёлых случаях бронхиальной астмы может потребоваться вдыхание 2 доз (24 мкг). В таблетках назначают по 20, 40 и 80 мкг.

Побочные действия: тахикардия, снижение АД, головная боль, головокружение, потливость, тремор рук, мышечная слабость, тошнота, рвота.

Противопоказания: гиперчувствительность, тиреотоксикоз, ишемическая болезнь сердца, аритмии, пороки сердца, астматический статус, глаукома, цирроз печени, беременность.

Сальметерол также относится к пролонгированным ₂-стимуляторам продолжительностью действия 12 ч. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает таковую у других -агонистов, что позволяет препарату быстро проникать в мембрану клетки и неконкурентно связываться с рецептором, обеспечивая длительный эффект. Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введённой дозы элиминируется в течение 72 ч, полная элиминация – через 168 ч через почки (23 %) и желудочно-кишечный тракт (57 %). Высокая ₂-селективность препарата обеспечивает минимальный риск развития побочных эффектов, особенно кардиологических. Эффект развивается через 5 - 10 мин. после ингаляции (ингалятор предварительно согревают – повышается эффект). Выпускается в виде ингалятора (в 1 дозе 25 мкг) и в порошке для ингаляции по 50 мкг в 1 дозе – в ротадиске (4 дозы) и мультидисках (по 60 доз). Прокалывать блистер следует непосредственно перед употреблением.

Побочные действия: гипокалиемия, головная боль, ощущение сердцебиения, тремор, парадоксальный бронхоспазм.

Противопоказания: гиперчувствительность, использование неселективных -блокаторов, возраст до 4 лет. Осторожно – при тиреотоксикозе.

Взаимодействие: несовместим с -блокаторами (даже с кардиоселективными); производные ксантина, стероиды, диуретики, недостаток кислорода могут усилить гипокалиемию.

В настоящее время считается предпочтительной комбинация симпатомиметиков длительного действия с ингаляционными глюкокортикоидами в базисной терапии бронхообструкции.

Таблица 5. Сродство -агонистов к адренорецепторам

(Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996).

Бета-агонист	Воздействие на адренорецепторы		Селективность
	β1	β2		β2 : β1
Изопреналин	1,0	1,0		1,0
Сальбутамол	0,0004	0,55		1375
Фенотерол	0,005	0,6		120
Формотерол	0,05	20,0		400
Сальметерол	0,0001	8,5		85,0

Центральной проблемой безопасности β₂-адреностимуляторов является их нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему (ССС). Изопреналин и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении β₂-адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, поэтому при их применении чаще возникает тахикардия, аритмия и повышение АД (вследствие увеличения сердечного выброса). Кроме того, фенотерол оказывает выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови. Сердечно-сосудистые эффекты, при применении β₂-адреностимуляторов зависят не только от селективности, но и от дозы и способа введения. У больных с хроническими заболеваниями миокарда (при которых в миокарде увеличивается доля β₂-адренорецепторов) усиливается токсическое действие этих ЛС.

Индакатерол – агонист β₂-адренорецепторов с быстрым началом, но пролонгированным эффектом. Продолжительностью действия 24 ч. Применяется только ингаляционно. Ингаляция 150 мкг (содержимое 1 капс. 150мкг) 1 р/сут, дозу можно увеличить при тяжелой ХОБЛ до 300мкг 1р/сут.

Показания. Длительная поддерживающая бронхорасширяющая терапия у больных ХОБЛ.

Побочные действия: гипокалиемия, головная боль, ощущение сердцебиения, тремор, парадоксальный бронхоспазм.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет. Осторожно – при тиреотоксикозе, при сопутствующей патологии ССС, судорожном синдроме, СД. Не рекомендован больным астмой.

Взаимодействие: несовместим с -блокаторами (даже с кардиоселективными). Производные ксантина, стероиды, диуретики, гипоксия могут усилить гипокалиемию.

Олодатерол (Инфортиспир Респимат, Стриверди Респимат) - сильный агонист β₂-адренорецепторов с высокой селективностью. Действует в течение суток при однократном применении. Обладает бронхопротективным эффектом при интермиттируюшей астме. Применяется у пациентов с ХОБЛ

Олодатерол + тиотропий (Спиолто Респимат) – комбинация агониста β₂-алренорецепторов длительного действия с холинолитиком. Применяется при ХОБЛ.

Вилантерол - мощный селективный агонист β₂-адренорецепторов. Однократный ингаляционный приём вилантерола в дозе 25 – 100 мг приводит к быстрому и длительному расширению бронхов более 24 ч как у пациентов с астмой, так и у больных с ХОБЛ. Используются комбинации препарата как с холинолитиками: Вилантерол+Умеклидиния бромид (Аноро Эллипта), так и с ингаляционными глюкокортикоидами – Вилантерол + Флутиказона фуроат (Релвар Эллипта).