1. 2.1. Смешанные симпатомиметики

Адреналин и эфедрин характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причём адреналин – с образованием метаболита с -блокирующей активностью. В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко вследствие большого числа побочных эффектов (стимуляция ₁- и -адренорецепторов). Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отёка слизистой бронхов (синдром «запирания» или закрытого объёма).

Адреналин (Адреналина гидрохлорид, Московский эндокринный завод, Россия) – прямой стимулятор рецепторов, действует быстро, мощно, коротко. Эффект развивается через 5 - 10 мин. и длится 40 - 60 мин. Вводится в малых дозах – по 0,1 - 0,3 мг (0,1 - 0,3 мл 0,1% раствора) – внутримышечно (в мышечной ткани больше ₂-адренорецепторов – расширение сосудов и лучшее всасывание препарата), причём через 30 - 40 мин. можно повторить введение тех же доз, но не более трёх раз. Минимальные дозы используются потому, что их уже достаточно для активации ₂-рецепторов. Адреналин обладает массой побочных эффектов и одним преимуществом: он вызывает спазм сосудов слизистой оболочки бронхов (-адренергическое действие) и уменьшает тем самым отёк слизистой бронхиального дерева. В настоящее время используется лишь для лечения «синдрома запирания бронхов».

У детей адреналин вводят внутримышечно в дозе 0,05 мл на 1 год жизни ребёнка (0,01 - 0,015 мг/кг).

Эфедрин (эфедрина гидрохлорид, Московский эндокринный завод, Россия) – непрямой стимулятор рецепторов, действует медленнее (через 30–40 мин.), но более длительно – 6 ч. Эффект обусловлен как прямой стимуляцией ₂-рецепторов, так и через высвобождение катехоламинов. Используется в основном в комплексных препаратах (теофедрин, антастман, солутан). Эфедрин в небольших дозах снимает «синдром запирания бронхов», возникающий при использовании селективных ₂-адреностимуляторов, поэтому он хорошо сочетается с последними. Препарат оказывает выраженное возбуждающее действие на ЦНС, нарушая сон, поэтому его не следует назначать в вечернее и ночное время. В настоящее время используется крайне редко.

2. 2.3. Селективные β2-адреностимуляторы (агонисты, адреномиметики)

1. 2.2.1. Препараты короткого действия

Применяются в основном для купирования приступа удушья.

Сальбутамол, является одним из самых безопасных симпатомиметиков. Он выпускается в таблетках по 0,002, 0,004, 0,008, в виде сиропа, дозированного аэрозоля и порошка для ингаляций в дисках. Стимулирует ₂-адренорецепторы бронхов, кровеносных сосудов и миометрия. Предотвращает выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов. В терапевтических дозах не влияет на АД, слабо выражен положительный хроно- и инотропный эффект (в 7 - 10 раз меньше, чем у изопротеренола, практически на уровне эффекта плацебо); расширяет коронарные артерии, понижает тонус и сократимость матки. При приёме внутрь хорошо всасывается и частично метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени с образованием соединений с минимальной адренергической активностью. При этом действие начинается через 5 - 15 мин., достигает максимума через 1 - 3 часа и продолжается 4 - 6 часов, хотя период полувыведения составляет 3 - 4 часа. Ректальное применение, чаще используемое у детей, позволяет достичь пика концентрации через 1 час. При ингаляции эффект развивается быстро, через 4 - 5 мин., и длится так же 4 - 6 часов. Элиминируется через почки. Применяют внутрь в дозе 2 - 4 мг 3 - 4 раза в день, можно до 8 мг 4 раза в день (32 мг/сут.).

В аэрозоле: профилактически 1 - 2 ингаляции 4 - 6 раз равномерно на протяжении суток, при астме физического напряжения 2 ингаляции за 15 - 30 мин. до нагрузки; купирование приступа – 1 - 2 вдоха, повторная ингаляция через 4 - 6 часов. Максимальная суточная доза – 10 ингаляций.

Порошкообразная форма, вводимая с помощью ингалятора спинхайлера, имеет ряд преимуществ перед аэрозолем. Это связано с тем, что около 15 % больных не могут скоординировать акт вдоха и введение препарата, тогда как использование спинхайлера этого не требует. Кроме того, применение порошка позволяет добиться более «дистального» распределения препарата по бронхиальному дереву, то есть увеличить его доставку к бронхам малого калибра.

Побочные действия: тремор кистей рук, внутренняя дрожь, напряженность; редко головная боль, головокружение, тахикардия, судороги, тошнота, рвота, аллергические реакции, повышение свободных жирных кислот и калия плазмы, секреции инсулина (стимуляция -рецепторов поджелудочной железы).

Противопоказания: повышенная чувствительность, возраст до 2 лет; относительные: тиреотоксикоз, высокая артериальная гипертензия, пароксизмальная тахикардия, острая сердечная недостаточность; первые 3 месяца беременности, угроза выкидыша, одновременный приём некардиоселективных -адреноблокаторов. Несоблюдение интервалов между введениями препарата может привести к усилению бронхоспазма и даже внезапной смерти.

В последнее время в клинической практике стал использоваться сальбутамол сульфат 100мкг 200 доз, который может использоваться в дозе 100 – 200 мкг (1 - 2 ингаляции) с 2 до 12 лет, а > 12 лет и у взрослых 100 – 200 мкг для купирования приступов удушья. Для контроля за течением астмы легкой степени тяжести – по 1 - 2 дозы 1 - 4 раза в сутки и средней тяжести заболевания – в той же дозировке в комбинации с другими противоастматическими препаратами. Для профилактике астмы физического усилия – за 20 - 30 мин.до нагрузки 1 - 2 дозы на прием. Техника ингаляции очень проста.

В России создан пролонгированный препарат сальтос, в основе которого лежит производное сальбутамола – савентол в осмогенной лекарственной форме. В одной таблетке содержится 6 мг савентола в виде лекарственного ядра с осмотически активным компонентом, покрытого полупроницаемой полимерной оболочкой с калиброванным отверстием. Вода через оболочку проникает в ядро и растворяет его содержимое; под действием осмотического давления насыщенный раствор выбрасывается наружу через калиброванное отверстие с постоянной скоростью. Препарат назначают по 1 таблетке 2 раза в день для постоянной терапии и по 1 таблетке на ночь для профилактики ночных приступов удушья. Широкого клинического применения не имеет.

Также отечественного производства препарат сальбен (сальгим), представляющий собой объединение в порошковой лекарственной форме сальбутамола и бензоата натрия, обладающего антисептическим, муколитическим и противогрибковым действием. Препарата используется для купирования и профилактики приступов астмы; применяется в дозах по 200 - 400 мкг 4 раза вдень. Введение препарата осуществляется специальным ингалятором циклохалером. Одна ингаляционная доза содержит 200 мкг активной субстанции сальбутамола и 9.8 мг бензоата натрия. Широкого клинического применения не имеет.

Разовые дозы сальбутамола у детей: аэрозоль – 100 - 200 мкг, сухой порошок – 200 мкг, раствор для ингаляций – 0,1 - 0,15 мг/кг (макс. – 5 мг); таблетки: дети 2 - 6 лет – 1 - 2 мг, дети 6 - 12 лет – по 2 мг 3 раза в день. У детей старше 12 лет дозировки аналогичны таковым у взрослых.

Фенотерол имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, однако в 10 раз меньшую селективность, что и определяет его худшую переносимость. Фенотерол быстро абсорбируется после перорального и ингаляционного применения; около 60 % от введённой внутрь дозы всасывается и обеспечивает достижение максимальной концентрации через 2 часа после приёма. Связь с белками плазмы составляет 40 - 55 %. Быстро элиминируется почками (за сутки экскретируется 35 % пероральной дозы и 12 % ингаляционной), поэтому не кумулирует и не проникает через плаценту, не накапливается в материнском молоке.

Выпускается в виде дозированного аэрозоля, одна доза содержит 0,1 мг или 0,2 мг активного вещества, и в растворе для ингаляций (в 1 мл – 1 мг фенотерола). Действие начинается через 5 мин. после ингаляции, достигает максимума через 30 - 40 мин. и продолжается до 6 - 8 часов. Для профилактики приступов назначают по 1 вдоху аэрозоля (0,2 мг) 3 раза в день взрослым и 2 раза в день детям старше 6 лет; или по 1 - 2 вдоха (0,1 мг) 4 раза в день (в сутки не более 4 раз). Купирование приступа: 1 вдох аэрозоля 0,2 мг или 2 вдоха по 0,1 мг, если приступ не прошёл через 5 мин. можно повторить (затем перерыв 2 - 3 часа). При увеличении кратности введения до 12 вдохов – «запирание бронхов».

Раствор ингалируют через небулайзер, при обострении взрослым назначают 0,5 мл (10 капель – 0,5 мг) на ингаляцию, в тяжёлых случаях – до 1–2 мл; детям старше 6 лет (вес 22 - 44 кг) назначают 0,25 - 0,5 мл (5 - 10 капель), в тяжёлых случаях – до 1 мл раствора; детям до 6 лет (вес до 22 кг) – 5 - 10 капель до 3 раз в день под строгим наблюдением врача. Постоянное лечение при астме среднетяжёлого и тяжёлого течения: взрослые и дети 6 – 14 лет по 0,5 мл раствора до 4 раз в день.

Побочные действия: беспокойство, сердцебиение, тремор, головокружение, потливость, тошнота, рвота, редко – кашель.

Противопоказания: выраженная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, острый период инфаркта миокарда, тиреотоксикоз, выраженные органические изменения сердца и сосудов.

Разовые дозы у детей: аэрозоль – 100 - 200 мкг, сухой порошок – 200 мкг.

Таблица 4. Влияние адреномиметиков на классы адренорецепторов

(Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996).

Агонист	Адренорецепторы
	α	β1	β2	Продолжительность действия
Адреналин	+++	++++	+++	+
Эфедрин	+	+++	++	+
Изопротеренол	–	++	++	++
Орципреналин	–	+	+++	++++
Сальбутамол	–	+	+++	++++
Тербуталин	–	+	+++	++++

Тербуталин возможно использовать его внутрь, парентерально и ингаляционно. По сравнению с изопротеренолом в 2 раза активнее воздействует на тонус бронхов и в 4 раза слабее на частоту сердечных сокращений. Период полувыведения 3 - 4 часа, эффект продолжается до 4 - 4,5 часов. Рекомендуемая пероральная доза для взрослых составляет 2,5 - 5 мг (1 - 2 табл.) 3 - 4 раза в сутки или ингаляционно при помощи дозируемого ингалятора по 1 - 2 вдоха (0,25 - 0,5 мг) каждые 6 часов. Детям 3 - 6 лет – ¼ - ½ табл., 7 - 15 лет – ½ - 1 табл. 3 раза в день. Ингаляционные дозы аналогичны.

Побочные действия: тремор, сердцебиение.

Противопоказания: гипертиреоз, тахикардия.

Возможно применение в виде порошкового ингалятора турбохалера, применение которого не требует строгой координации вдоха с ингаляцией препарата, так как введение препарата контролируется вдохом самого больного. Создаваемые в ингаляторе турбулентные потоки воздуха захватывают порошок активного вещества и способствуют лучшему проникновению его в мелкие бронхи. Разовые дозы у детей: аэрозоль – 250 - 500 мкг, порошок – 500 мкг, таблетки – 0,1 мг/кг (макс. – 2,5 мг) Данный препарат имеет широкое распространение в Европейских странах, не зарегистрирован в России.