13. Глава 7. Антагонисты пептидных лейкотриенов

Лейкотриены – это группа медиаторов, которые продуцируются тучными клетками, альвеолярными макрофагами и другими клетками и играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей. Биосинтез лейкотриенов происходит в тучных клетках, эозинофилах и альвеолярных макрофагах, и начинается он с образования лейкотриена А4 из арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигеназы. Лейкотриен А4 является нестабильным промежуточным продуктом и быстро превращается в лейкотриены В4 или С4. Лейкотриен С4 транспортируется во внеклеточное пространство, где из него образуются лейкотриены D4 и Е4. Цистеиниллейкотриены (C4, D4 и Е4) вызывают сокращение гладких мышц бронхов, повышают проницаемость капилляров, стимулируют секрецию слизи и вызывают миграцию эозинофилов в дыхательные пути, в то время как лейкотриен В4 усиливает хемотаксис нейтрофилов в легкие. Хотя не все эффекты цистеиниллейкотриенов можно назвать воспалительными, тем не менее, они, несомненно, оказывают выраженное влияние на функцию дыхательных путей и способствуют развитию воспалительного ответа.

Существуют три группы лекарственных веществ, регулирующих эффекты лейкотриенов: антагонисты рецепторов цистеиниллейкотриенов 1-го типа (cysLT1) (зафирлукаст, монтелукаст, томелукаст, пранлукаст и др.), ингибиторы 5-липоксигеназы (зилетон) и ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу. К настоящему времени в России зарегистрированы два препарата этой группы – зафирлукаст (Аколат, “AstraZeneca”) и монтелукаст (Сингуляр, “Merck Sharp & Dohme”). Препараты изучены в крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях.

Зафирлукаст (Аколат, AstraZeneca) – селективный антагонист цистеиниллейкотриеновых рецепторов, одинаково блокирует эффекты лейкотриенов C4, D4 и Е4. Проявляя противовоспалительные свойства, зафирлукаст уменьшает частоту и интенсивность приступов бронхиальной астмы, снижает гиперчувствительность бронхов.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3 ч после перорального приёма. Приём зафирлукаста одновременно с пищей снижает его биодоступность на 40 %. Связывание с белками составляет 99 %. Метаболизируется в печени до малоактивных метаболитов, выделяющихся на 10 % с мочой и на 89 % через кишечник. Период полувыведения 10ч. При нарушении функции почек фармакокинетика существенно не меняется. У лиц старше 65 лет и у пациентов с циррозом печени клиренс уменьшается вдвое.

Показания. Профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, особенно при неэффективности -стимуляторов.

Зафирлукаст применяется для базисной терапии бронхиальной астмы легкого и среднетяжелого течения, обладает ранним началом действия, может сочетаться с ингаляционными глюкокортикостероидами и ₂-агонистами. Наилучшие результаты получены у больных атопической бронхиальной астмой и аспириновой бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. На фоне лечения Аколатом отмечается уменьшение ночных и утренних проявлений астмы, снижается потребность в приеме ₂-агонистов, улучшаются показатели функции внешнего дыхания.

Препарат должен приниматься регулярно, терапия не должна прерываться во время обострения астмы. Зафирлукаст не показан для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Побочные эффекты. Прием Аколата может вызывать головную боль и нарушения со стороны ЖКТ, обычно эти явления легкие. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности немедленного типа. Нечасто во время клинических испытаний наблюдался подъем уровня сывороточных трансаминаз, который прекращался как при продолжении терапии, так и после ее отмены. Редко динамика изменений уровня трансаминаз совпадала с лекарственным гепатитом, который разрешался после прекращения терапии Аколатом. В плацебоконтролируемых клинических исследованиях наблюдалось повышение частоты инфекций (обычно легко протекавших) у пожилых больных, которое не требовало отмены терапии.

Противопоказания. Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата. Не рекомендуется пациентам с печеночными нарушениями, включая цирроз печени.

Предостережения. Аколат не должен резко замещать терапию ингаляционными кортикостероидами. Возможно фармакокинетическое взаимодействие с варфарином, ацетилсалициловой кислотой, эритромицином, терфенадином и теофиллином. Во время лечения возможен подъем уровня трансаминаз сыворотки, обычно эти явления транзиторны и бессимптомны, но могут также представлять ранние признаки гепатотоксичности. В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз и принимать соответствующие меры. Необходимо проявлять осторожность в решении вопроса о снижении дозы стероидных гормонов у больных с тяжелой астмой. Отмена приема пероральных стероидов у пациентов с тяжелой астмой в редких случаях вызывает эозинофильную инфильтрацию, иногда представляемую как синдром Черга-Страусса с клиническими признаками системного васкулита. Причинная связь с приемом Аколата не установлена.

Безопасность зафирлукаста при беременности не установлена. В связи с экскрецией препарата с грудным молоком он не должен назначаться кормящим.

Безопасность и эффективность зафирлукаста у детей до 12 лет не установлена.

Лекарственные взаимодействия. Одновременный приём ацетилсалициловой кислоты (аспирина) повышает уровень зафирлукаста в плазме на 45 %. Снижают концентрацию препарата в крови эритромицин (на 40 %), теофиллин (на 30 %), терфенадин. Приём зафирлукаста одновременно с варфарином повышает протромбиновое время на 35 %.

Применение. Начальная доза – 20 мг 2 раза/сут., поддерживающая доза – 20 мг 2 раза/сут. Максимальная доза – 40 мг 2 раза/сут. Взрослые и дети старше 12 лет: 1 таблетка 20 мг два раза в сутки. Увеличение дозы до максимальной (по 40 мг два раза в сутки) может дать дополнительный эффект. Превышение рекомендуемой максимальной дозы не допускается. Аколат не должен приниматься одновременно с пищей.

Монтелукаст (Сингуляр, Merck Sharp & Dohme, Швейцария) является селективным и активным при пероральном применении антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который специфически ингибирует CysLT1- рецепторы цистеиниловых лейкотриенов. Он вызывает дилятацию бронхов в течение 2ч после приёма внутрь.

Фармакокинетика. После приёма внутрь быстро и почти полностью абсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 3 часа. Биодоступность не зависит от приёма пищи и составляет 64 %. С белками плазмы связывается на 99 %. Монтелукаст интенсивно метаболизируется, выводится желчью.

Показания. Сингуляр показан взрослым и детям для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе для предупреждения симптомов астмы в дневное и ночное время, для лечения больных астмой, чувствительных к аспирину, и для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Дозировка и введение. Дозировка для взрослых старше 15 лет составляет одну таблетку 10 мг в день перед сном. Дозировка для детей 6–14 лет составляет одну жевательную таблетку 5 мг в день перед сном. Подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Эффективность препарата у детей этого возраста подтверждена в двойном слепом рандомизированном исследовании. Безопасность и эффективность лекарства для детей в возрасте до 6 лет не установлена.

Лечебное действие Сингуляра на показатели, отражающие тяжесть астмы развивается в течение одного дня. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пациенту следует рекомендовать продолжать принимать монтелукаст даже после достижения контроля за симптомами астмы, а также в периоды обострения астмы.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также независимо от пола подбора дозы не требуется. Сингуляр можно добавлять к уже применяемому лечению пациента.

Лечение Сингуляром обеспечивает дополнительный благоприятный эффект пациентам, получающим лечение ингаляционными кортикостероидами. Можно уменьшать дозу кортикостероидов, в зависимости от толерантности пациента. Дозу кортикостероидов нужно снижать постепенно, под наблюдением врача. У некоторых пациентов прием ингаляционных кортикостероидов может быть полностью прекращен. Сингуляр не может одномоментно заменить ингаляционные кортикостероиды.

Противопоказания Гиперчувствительность к любому компоненту этого препарата.

Меры предосторожности. Эффективность перорального приёма монтелукаста для лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена, поэтому его не следует использовать для их купирования.

Применение Сингуляра у беременных не изучалось. Препарат следует применять при беременности только в случае явной необходимости.

Не известно, выделяется ли Сингуляр с женским молоком, при назначении его кормящим женщинам нужно соблюдать осторожность.

Применение Сингуляра изучалось у детей в возрасте от 6 до 14 лет. Безопасность и эффективность лекарства для детей в возрасте до 6 лет не изучалась.

В клинических исследованиях не обнаружено возрастных различий в профилях эффективности и безопасности Сингуляра.

Взаимодействие с другими лекарствами Сингуляр можно назначать вместе с другими лекарствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения астмы. В исследованиях по изучению лекарственных взаимодействий рекомендуемая клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизолона, пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Концентрация монтелукаста в плазме уменьшается при одновременном назначении фенобарбитала примерно на 40 %.

Побочные эффекты. Взрослые в возрасте 15 лет и старше: боли в животе и головные боли. Дети в возрасте от 6 до 14 лет – головные боли. Побочные эффекты, которые обычно бывают легкими, как правило, не требуют отмены лечения.

Сингуляр выпускается в виде таблеток с пленочным покрытием по 10 мг и жевательных таблеток по 5 мг.

В клинических исследованиях переносимость монтелукаста, зафирлукаста и зилетона была хорошей. Большинство нежелательных явлений (головная боль, диспепсия, обратимое повышение активности трансаминаз) были легкими. У нескольких больных, получавших зафирлукаст, при снижении дозы пероральных стероидов было отмечено развитие аллергического гранулематозного васкулита, однако связь его с применением этого препарата не установлена.

В целом результаты клинических исследований показали, что антагонисты лейкотриенов являются эффективными и безопасными средствами, уменьшающими симптомы астмы, улучшающими показатели бронхиальной проходимости и предупреждающими обострения. По крайней мере частично эффект антагонистов лейкотриенов объясняется противовоспалительной активностью. Зилетон потенциально имеет некоторое преимущество, так как он блокирует действие не только цистеиниллейкотриенов, но и лейкотриена В4. Однако роль последнего в развитии воспаления при астме не установлена.

Каково место антагонистов лейкотриенов в лечении астмы? В рекомендациях совета экспертов Национального института сердца, легких и крови (США) их предлагается рассматривать как альтернативу ингаляционным кортикостероидам у больных персистирующей астмой, которые пользуются -адреномиметиками более 3 раз в неделю. При этом указано, что предпочтение следует отдавать ингаляционным стероидам.

Антагонисты лейкотриенов могут использоваться в следующих случаях у больных персистирующей астмой (в возрасте 12 лет и старше):

1. больные легкой и среднетяжелой астмой, течение которой не удается адекватно контролировать ингаляционными кортикостероидами;

2. больные среднетяжелой и тяжелой астмой, у которых ингаляционные кортикостероиды дают системные побочные эффекты (в этом случае следует оценить возможность снижения дозы стероидов путем присоединения антагониста лейкотриена);

3. больные, не способные по тем или иным причинам пользоваться ингаляторами;

4. больные, у которых ингаляционные стероиды не дают достаточного эффекта, а теофиллины или длительно действующие ₂-адреномиметики плохо переносятся.

Показанием к применению антагонистов лейкотриенов может служить также аспириновая астма. В подобных случаях применение препаратов этой группы позволяет части больных пользоваться аспирином и другими нестероидными противовоспалительными средствами с целью лечения сопутствующих заболеваний, в частности артрита. Терапию антагонистами лейкотриенов следует продолжать длительно, так как их эффект может проявиться лишь через несколько недель после начала лечения.

Зилетон (Zileuton), коммерческое название зифло (Zyflo) – ингибитор фермента 5-липоксигеназы, образующего лейкотриены из арахидоновой кислоты.

В проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях зилетон доказал свою эффективность. Применяется зилетон по 600 мг (1 таблетка) 4 раза в день во время или после еды.

Фармакокинетика: при приёме внутрь пик концентрации наступает через 1,7 часа, абсолютная биодоступность неизвестна. На 93 % связывается с белками плазмы крови.

Зилетон не используется для купирования приступа астмы. При его применении необходим контроль уровня трансаминаз. Не установлена безопасность препарата при беременности и у детей младше 12 лет.

Противопоказания: активные заболевания печени, троекратное повышение уровня трансаминаз, повышенная чувствительность к препарату.