Контрольные вопросы к главе 5

1.Укажите эффекты ГКС, используемые при лечении БА:

а. противовоспалительный

б. иммуносупрессивный

в. увеличение количества β₂ рецепторов

г. десенсибилизирующий

2. Перечислите эффекты влияния ГКС на клеточный метаболизм

3. Перечислите эффекты ГКС при БА

4.Укажите верный ответ. Триамциналон является препаратом выбора у больного с БА при сопутствуюшей патологии:

а. нефротическом синдроме

б. асците

в. у больных с избыточной массой тела

г. язвенная болезнь желудка

5. Укажите верный ответ. Дексаметазон в большей степени, чем другие ГКС может:

а. способствовать выведению кальция

б. вызывать психостимуляцию

в. повышать аппетит

г. вызывать лейкопению

6. Укажите верный ответ. 400 мкг ингаляционного беклометазона по эффективности равны следующей дозе преднизолона, назначенной внутрь:

а. 5 мг

б. 15 мг

в. 30 мг

г.60 мг

Ответы на вопросы см. стр. 68.

Если Вы не смогли ответить на вопросы, прочтите главу 6 вновь.

11. Глава 6. Стабилизаторы мембран тучных клеток

При регулярных ингаляциях снижают частоту обострения БА, а также позволяют уменьшить дозы бронходилататоров и системных ГК. В целом профилактическое применение препаратов этой группы менее эффективно, чем ИГКС, но при длительном лечении последними возможно развитие серьезных побочных реакций. Препараты более эффективны у детей, чем у взрослых. Стабилизаторы мембран тучных клеток применяют также для предупреждения симптомов БА, вызванных физической нагрузкой; ингаляцию проводят за 30 минут до предполагаемой нагрузки. Оценку эффективности терапии целесообразно проводить после 4 – 6 недель лечения. Эти препараты неэффективны при купировании обострения БА. Если ингаляции порошком препарата вызывают бронхоспазм, следует профилактически (за несколько минут) произвести ингаляцию _-адреномиметика. Для детей предпочтительнее аэрозольные ингаляции с помощью небулайзера.

Роль кромонов в базисной терапии БА у детей ограничена, особенно удетей дошкольного возраста, в связи с отсутствием доказательств эффективности. Проведенный в 2000 году метаан6ализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей. Необходимо помнить, что препараты данной группы не могут быть использованы для стартовой терапии средне-тяжелой и тяжелой астмы. Применение кромонов в качестве базисной терапии возможно у пациентов с полным контролем симптомов БА. Кромоны не следует сочетать с _-агонистами длительного действия, т.к. применение данных препаратов без ингаляционных ГКС повышает риск смерти от астмы.

Хромогликат натрия (кромоглициевая кислота, бикромат, вивидрин – Bausch & Lomb, США; интал – Lek, Словения, Rhône-Poulenc Rorer, Франция; ифирал, кромогексал – Hexal, Германия; кромоген, кромолин – Orion, Финляндия; кромоглин – Merckle-Ratiopharm, Германия; кромоглицин, кромосол – ICN Pharmaceuticals, США; кропоз – Glaxo Wellcome, Великобритания; лекролин – Santen, Финляндия; ломузол, налкром, оптикром, талеум – Egis, Венгрия; хай-кром – Galena / Norton Healthcare, Чехия/Великобритания) не обладает бронходилятирующим и антигистаминным действием, применяется лишь в качестве профилактического средства. Он тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, происходящее под действием различных стимулирующих факторов аллергической и неаллергической природы. Молекулярным механизмом этого эффекта считается подавление активности фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению цАМФ в клетке, уменьшению тока кальция в клетку и, в конечном итоге, снижению функциональной активности клеток-мишеней. Вследствие этого блокируется высвобождение гистамина, медиаторов, в меньшей степени лейкотриенов из тучных клеток и других клеток, принимающих участие в воспалении. В недавних исследованиях показано, что хромогликат натрия может влиять на бронхиальную реактивность независимо от влияния на тучные клетки. Он позволяет предупредить рефлекторнообусловленную бронхоконстрикцию в ответ на действие некоторых химических агентов, холодного воздуха, а также при физической нагрузке. Выявлена его способность подавлять возбуждение так называемого волокна «С», чувствительного окончания блуждающего нерва, активация которого приводит к бронхоспазму.

Таким образом, хромогликат натрия может блокировать или снижать высвобождение медиаторов и соответственно прерывать процессы, приводящие к формированию воспаления и деструкции эпителия, вызывающие развитие астматических реакций. Он может также уменьшать повышенную проницаемость сосудов слизистой и ограничивать доступ аллергена и неспецифических стимулов к тучным клеткам, нервным и гладкомышечным клеткам слизистой бронхов. Кроме того, препарат блокирует рефлекторную бронхоконстрикцию.

Фармакокинетика. Хромогликат натрия плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но легко абсорбируется в лёгких (действует только местно). После ингаляции около 90 % препарата оседает в трахее и крупных бронхах (лишь 5 - 10 % дозы достигает мелких бронхов). Около 1 - 3 % дозы препарата всасывается в ЖКТ. Его концентрация в плазме крови достигает максимума через 5 - 10 мин. После ингаляции, а затем быстро падает. Т_½ препарата составляет около 90 мин. Связывание с белками плазмы не превышает 63 %. Хромогликат натрия не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется преимущественно почками.

Выпускается в виде дозированного аэрозоля (1 доза содержит 1 мг, 2 мг или 5 мг), 1 % раствора для ингаляций в ампулах по 2 мл и порошка для ингаляций в капсулах по 0,02 г (вводится с помощью турбоингалятора спинхалера). Назначают взрослым и детям старше 5 лет по 2 - 5 мг в ингаляции 4 раза в сутки (8 - 20 мг/сут.) или по 1 капсуле порошка ингаляционно 4 раза в сутки; при необходимости вводить можно до 60 - 80 мг в сутки (по 10 - 20 мг 4 р/д). Дети младше 5 лет не могут синхронизировать вдох и ингаляцию. Раствор для ингаляции в ампулах по 20 мг можно использовать у детей старше 2 лет и взрослых через ультразвуковой или компрессионный ингалятор 4 раза в сутки (до 8 ингаляций в сутки). При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда до полной отмены, хотя в последнее время более целесообразным представляется постоянное применение препарата как средства «базисной» терапии. Длительность действия хромогликата натрия 5 ч, для повышения «биодоступности» препарата при наличии бронхообструкции за 5 - 10 мин. до его назначения рекомендуют сделать 1 - 2 ингаляции симпатомиметиков короткого действия (сальбутамол, беротек, тербуталин). При выраженной бронхообструкции «биодоступность» препарата остаётся крайне низкой, что диктует необходимость применения других «базисных» препаратов. Действие препарата проявляется через 1 мес. от начала приёма, тогда и оценивают его эффективность.

Клинико-фармакологическая характеристика интала:

• применяется только профилактически;

• уменьшает количество приступов удушья и их эквивалентов;

• снижает степень, бронхиальной гиперреактивности;

• уменьшает потребность в симпатомиметиках;

• позволяет избежать назначения глюкокортикоидов или снизить потребность в них;

• не снижает эффективности при длительном применении.

Хромогликат натрия эффективен как при атопической, так и при инфекционно-зависимой бронхиальной астме, в меньшей степени при аспириновой триаде. Препарат назначают при аллергическом рините, конъюнктивите, кератите, в период проведения специфической гипосенсибилизации и при пищевой аллергии.

Побочные действия: раздражение полости рта, глотки, верхних дыхательных путей, кашель, быстро проходящий (редко – выраженный) бронхоспазм за счёт механического раздражения слизистой порошком (перед вдохом интала в этих случаях надо вдохнуть симпатомиметик). Изредка могут возникать покраснение кожи, эозинофильная пневмония или аллергический гранулематоз. Противопоказания: повышенная чувствительность, провокация выраженного бронхоспазма.

Кетотифен (айрифен, астафен – Torrent, Индия; бронитен, гаритифен, денерел – Medochemie, Кипр; задитен – KRKA, Словения, Novartis Enterprises, Индия; зетифен – Cadila Healthcar, Индия; зеросма, кетасма – SUN Pharmaceutical, Индия; кетотиф, кетотифен – IPCA Laboratories, Индия, Polpha, Польша, Rivopharm, Швейцария; кетоф – Hexal, Германия; конит, позитан, ронитен, стафен, тофен) обладает и антигистаминным действием за счёт блокады гистаминовых H₁-рецепторов. Антигистаминный эффект часто сочетается с седативным, что требует контроля у работающих.

Фармакокинетика. После перорального приема всасывание кетотифена происходит практически полностью. Биодоступность составляет примерно 50 % за счет эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 - 4 ч. Связывание с белками составляет 75 %. Кетотифен выделяется из организма в две фазы, причем полупериод более короткой фазы составляет 3 - 5 ч, а более длинной 21 ч. Примерно 1 % препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в пределах 48 ч и 60 - 70 % в форме метаболитов. Основным метаболитом в моче является кетотифен-N-глюкуронид, практически не обладающий активностью. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако у детей клиренс оказался более высоким. В связи с этим детям в возрасте старше 3 лет необходима такая же суточная доза, как и взрослым. У детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет рекомендуемая доза составляет половину дозы для взрослых.

Кетотифен стабилизирует мембрану тучных клеток и альвеолярных макрофагов и снижает её проницаемость для ионов Са²⁺.

Антиастматический эффект кетотифена, возможно, связан с воздействием его на рецепторы бронхов. Применение препарата у больных бронхиальной астмой достоверно увеличивало число мест связывания и уменьшало константу диссоциации адренорецепторов на лимфоцитах периферической крови. Это, в свою очередь, приводило к увеличению уровня концентрации циклического АМФ. Кроме того, кетотифен нормализует соотношение между подклассами рецепторов в ткани легких у больных бронхиальной астмой.

Препарат применяется для профилактики аллергических заболеваний: БА (атопическая форма), аллергический бронхит, сенная лихорадка, аллергический ринит, аллергодерматозы, хроническая крапивница, аллергический конъюктивит.

Кетотифен применяется в таблетках по 0,001 и в сиропе (суспензия). Взрослым назначают по 1 таб. или по 5 мл сиропа утром и вечером во время еды, при необходимости суточную дозу можно увеличить до 4 мг. Детям от 6 мес. до 3 лет – по 0,5 мг (1/2 таблетки или 2,5 мл сиропа) дважды и день. Терапевтический эффект развивается через 2 недели курсового приёма и становится стойким через 10 - 12 недель лечения.

Побочные действия: сонливость, сухость во рту, лёгкое головокружение, замедление психических реакций, реже повышение аппетита и увеличение массы тела.

Противопоказания: гиперчувствительность; не следует назначать во время беременности, одновременно с пероральными антидиабетическими препаратами (опасность тромбоцитопении), с седативными препаратами, не сочетать с алкоголем (усиление действия). Не желательна резкая отмена препарата, особенно у больных, систематически принимающих глюкокортикоиды (опасность надпочечниковой недостаточности).

Учитывая медленно развивающийся терапевтический эффект, появление новых, более эффективных групп ЛС, кетотифен рекомендуют к применению в основном у детей 1 года жизни при сочетании БА с атопическим дерматитом.

Недокромил натрия (тайлед – Rhône-Poulenc Rorer, Франция) – ингибитор высвобождения медиаторов воспаления из различных клеток: эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, участвующих в астматическом хроническом небактериальном воспалении. Оказывает противовоспалительное действие, предупреждает приступы удушья.

Фармакокинетика. После ингаляции недокромила натрия около 90 % препарата оседает в полости рта, трахее и крупных бронхах и лишь до 10 % попадает в легочную ткань, где и оказывает воздействие на клетки, ответственные за формирование воспаления. Большая часть препарата попадает в желудочно-кишечный тракт, однако не более 3 % дозы всасывается и попадает в системный кровоток. Концентрация препарата в плазме достигает максимума через несколько минут, Т_½ составляет около 90 мин. Недокромил натрия не накапливается в организме, элиминируется с мочой (плазменная фракция) и калом (кишечная фракция).

В нескольких многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях была показана достоверно более высокая эффективность 4-кратного назначения недокромила натрия по 4 мг в сравнении не только с плацебо, но и с пролонгированными теофиллинами, оральными ₂-агонистами у больных с хронической астмой. В других исследованиях доказано, что недокромил более эффективно контролирует симптомы астмы, чем хромогликат, имеет сходную эффективность с беклометазоном, при этом потребность в симпатомиметиках на фоне недокромила и беклометазона меньше, чем на фоне приема хромогликата.

Выпускается в виде дозированного аэрозоля, 1 доза – 0,002 г. Применяют препарат для профилактики всех видов астмы, начинают у детей старше 5 лет и взрослых с нагрузочной дозы по 2 ингаляции 4 раза в день в течение 2 – 4 недель, затем назначают по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не раньше, чем через месяц от начала лечения. Детям младше 5 лет введение препарата производят через синхронер (спейсер) – специальный резервуар, в который вначале впрыскивается доза препарата, а уж затем делается вдох.

Побочные эффекты аналогичны.

Эти препараты не имеют ограничения длительности назначения, для стойкого эффекта необходимо применение в течение не менее 2–4 недель подряд (от каждой дозы эффекта не видно). Трудно контролировать эффект: если он хороший, можно попробовать уменьшить (снять) базовую терапию теофиллином. Хороший эффект при атопической бронхиальной астме – необходимо назначать за 1 месяц до начала сезона аллергии. Эти препараты всегда надо попробовать назначить, так как они помогают снизить дозу или отменить кортикостероидные гормоны. Интал предотвращает астму физических нагрузок.

Имеются препараты – дозированные аэрозоли – дитэк: 1 мг хромогликата натрия с 50 мкг фенотерола, а также интал плюс (1 мг кромогликата натрия и 100 мкг сальбутамола).

Интал-плюс (Rhône-Poulenc Rorer, Франция) применяется у детей старше 12 лет и взрослых по 2 ингаляции 4 раза в сутки.

Место в терапии: применение этой группы ЛС у взрослых значительно уменьшилось, в связи с появлением более эффективных препаратов из других групп. Применение ограничено и используется у больных с легкой персистирующей БА и бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой.