3. 5.3. Особенности фармакокинетики ингаляционных кортикостероидов

От 10 % до 20 % ингалируемой дозы препарата попадает в лёгкие и оказывает местное противовоспалительное действие (при применении порошковых форм этот процент может увеличиваться). Эта часть препарата практически полностью поступает в системный кровоток. Остальные 80 - 90 % ингалируемой дозы проглатываютя и подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму в печени. Безопасность препарата определяется главным образом его биодоступностью из ЖКТ: для беклометазона она составляет 20 %, для флунизолида – 21 %, для триамцинолона – 11 %, будесонида – 11 %, флутиказона – менее 1 % (таблица 13).

Таблица 13. Фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов

Препарат	Растворимость в воде (мкг/мл)	Период полужизни в плазме (ч)	Объем распределения (л/кг)	Клиренс (литр/кг)	Пропорция активного препарата после прохождения через печень (%)
Беклометазона дипропионат	0,1	0,1	–	–	10
Будесонид	14	2,3 - 2,8	2,7 - 4,3	0,9 - 1,4	6 - 13
Флютиказона пропионат	0,04	3,7 - 14,4	3,7 - 8,9	0,9 - 1,3	< 1
Флунизолид	100	1,6	1,8	1,0	21
Триамцинолона ацетонид	40	1,5	2,1	1,2	22

4. 6.4 Классификация ингаляционных кортикостероидов

В зависимости от силы противовоспалительного эффекта условно выделяют три поколения ингаляционных кортикостероидов.

1 поколение: триамцинолон, флунизолид.

Препараты близки по активности и назначаются в эквивалентных дозах.

2 поколение: беклометазон, будесонид.

Эти препараты вдвое эффективней триамцинолона.

3 поколение: флутиказон.

Флутиказон вдвое эффективней препаратов 2 поколения, имея сходный профиль безопасности.

Беклометазон дипропионат (беклазон, Norton Healthcare, Великобритания; бекломет-изихейлер, Orion Pharma International, Финляндия; бекотид, бекодиск, беклофорте, GlaxoWellcome, Великобритания). Фармакокинетика его у человека изучена недостаточно. Беклометазона дипропионат фактически является «пропрепаратом» и метаболизируется в более активный метаболит беклометазон монопропионат во многих тканях, в том числе и в легких. Однако препарат метаболизируется не полностью и в связи с этим уже в течение 30 мин после ингаляции часть введенного вещества, минуя легкие, в неизмененном виде попадает в большой круг кровообращения, где во время прохождения через печень превращается в свой активный метаболит – беклометазон монопропионат. В результате активный метаболит образуется и в легочной ткани, и в печени и может оказаться «потерянным» для воздействия на воспалительные процессы бронхиального дерева. Попадая в системный кровоток и обладая высокой глюкокортикоидной активностью, беклометазон монопропионат приводит к развитию нежелательных системных эффектов.

Известно о его высокой биодоступности при пероральном приеме (до 90 %) и меньшей степени биотрансформации в печени по сравнению с другими ингаляционными глюкокортикоидами и, в частности, с будесонидом. После орального приема 4 мг суспензии беклометазона дипропионата максимальный уровень препарата в крови достигается через 3 - 5 ч. Период полувыведения составляет 8 ч, элиминируется в виде метаболитов с желчью (65 %) и с мочой (15 %).

Применение беклометазона в дозе 400 - 800 мкг в день заменяет 5 - 10 мг орального преднизолона и у большинства больных бронхиальной астмой является достаточно эффективным. У отдельных пациентов с более тяжелым течением заболевания возникает потребность в увеличении дозы препарата или в дополнительном пероральном приеме. Подавление секреции АКТГ возможно при дозе беклометазона 800 - 1000 мкг/сут., однако значимое снижение его концентрации чаще наблюдается при приеме более 1200 - 1600 мкг /сут. Беклометазон дипропионат рекомендован к 4-разовому суточному использованию, хотя в ряде исследований была показана возможность его двукратного применения с высокой эффективностью у больных с течением заболевания средней тяжести. Для улучшения проникновения препаратов в дистальные отделы бронхиального дерева при бронхообструкции рекомендуют за 5 - 10 мин. ингалировать быстродействующий бронхолитик типа сальбутамола или фенотерола. Около 30 % препарата попадает в легкие и там метаболизируется, большая его часть осаждается в полости рта, в глотке, проглатывается и активируется в печени до беклометазона монопропионата.

Детям препарат назначают по 1 ингаляционной дозе 2 - 6 раз в сутки, системные побочные эффекты у детей отмечаются чаще и встречаются до 10 % при длительном приеме более 400 - 500 мкг/сут.

При использовании дозированных аэрозолей оптимальный ингаляционный маневр обеспечивает попадание в бронхи не более 25 - 30 % от введенной дозы. Большое отложение препарата в полости рта связано с высокой скоростью поступления его частиц при вдохе. При использовании спейсера крупные конгломераты частиц препарата быстро оседают в емкости спейсера, а мелкие остаются во взвешенном состоянии и впоследствии при вдохе поступают в бронхиальное дерево. При этом хорошо себя зарекомендовали системы, когда впрыск производится в закрытую камеру, а далее ингаляция происходит непосредственно из камеры со значительно меньшей скоростью. Спейсеры используют при ингаляции ₂-агонистов, но особенно ценно их применение при терапии ингаляционными глюкокортикоидами.

В этом случае:

1. обеспечивается более «глубокое» проникновение препарата в бронхи за счет вдоха большей доли мелких частиц;

2. снижается частота орофарингеальных осложнений, том числе инфекции Candida albicans;

3. уменьшается горечь во рту и кашель, раздражение слизистой и охриплость голоса, благодаря уменьшению осаждаемой в полости рта доли препарата;

4. возможно использование дозированных аэрозолей у детей, пожилых больных и пациентов с затрудненным координированием вдоха и ингаляции препарата.

Таким образом, спейсер, безусловно, необходим и удобен при длительном использовании ингаляционных глюкокортикоидов.

Триамцинолона ацетонид (азмакорт, Rhône-Poulenc Rorer, Франция) проявляет больший противовоспалительный эффект по сравнению с триамцинолоном. Так, активность триамцинолона превышает таковую преднизолона не более чем в 2 раза, а триамцинолона ацетонида – в среднем в 8 раз.

Период полувыделения препарата составляет 1,5 ч, объем распределения около 100 л, клиренс 45,2 л/ч. Плазменный период полувыделения триамцинолона ацетонида не определяет его период биологического действия. Препарат имеет три метаболита, каждый из которых менее активен, чем исходное соединение.

Рекомендуемая суточная доза триамцинолона ацетонида 600 - 800 мкг при 3 - 4-кратном суточном приеме, максимальная доза не должна превышать 16 ингаляций (1600 мкг). Такие высокие дозы рекомендуют больным с наиболее тяжелым течением заболевания, при превышении указанных доз резко увеличивается риск системных проявлений. У детей от 6 до 12 лет максимальная доза не должна превышать 600 мкг/сут.

Будесонид (пульмикорт турбухалер, Astra, Швеция, широкое применение имеют жидкие формы будесонида: пульмикорт в небулах Astra, Швеция, буденит-стеринеб Тева, Израиль, бенакорт, Пульмомед, Россия; будесонид-мите и -форте, Polfa, Польша) относится к препаратам пролонгированного действия, обладающим большим сродством к глюкокортикоидным рецепторам бронхов, соответственно более высокой местной противовоспалительной и противоаллергической активностью за счет селективного действия на дыхательные пути. В результате быстрой инактивации препарата в печени его биодоступность составляет лишь 10 - 15 %, что значительно снижает риск развития побочных реакций.

После внутривенного введения период полувыведения препарата составляет в среднем 3 ч, связывание с белками плазмы до 88 %, с транскортином будесонид не связывается. После перорального назначения только 10 % препарата попадает в системный кровоток ввиду его интенсивной биотрансформации при первом круге прохождения через печень. Два известных метаболита будесонида имеют лишь 1/100 часть от его биологической активности.

Будесонид проявляет более сильную местную противовоспалительную активность, чем беклометазона дипропионат, беклометазона валерат и триамцинолона ацетонид. По сравнению с беклометазона дипропионатом будесонид оказался активнее в 1,6 - 3 раза, в то же время системное действие последнего выражено меньше.

При использовании высоких доз препаратов подавление функции надпочечников у будесонида по сравнению с беклометазоном оказалось в среднем в 1,4 - 1,6 раза меньшим. Биотрансформация будесонида в печени протекает в 2 - 3 раза быстрее по сравнению с триамцинолоном ацетатом и в 2 - 3 раза быстрее беклометазона дипропионата, что также уменьшает его депрессивное действие на функцию коры надпочечников.

В сравнительных исследованиях была продемонстрирована сходная эффективность лечения беклометазоном дипропионатом и будесонидом у взрослых и детей с бронхиальной астмой, а также гормонозависимых больных. Однако следует отметить, что при более тяжелом течении заболевания при необходимости назначения более высоких доз местных глюкокортикоидов будесонид, по-видимому, является более предпочтительным, так как обладает большей противовоспалительной активностью и меньшей биодоступностью.

Препарат будесонида «Пульмикорт» производства фирмы «Астра» (Швеция) выпускается в форме дозируемого ингалятора, содержащего 50 и 200 мкг будесонида в одном вдохе, и турбохалера.

Турбохалер представляет собой ингаляционное приспособление для введения препарата в порошкообразном виде. При этом вдох осуществляется под сознательным контролем больного, что не требует строгой координации самого вдоха и акта введения препарата. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера поток воздуха захватывает мельчайшие частицы порошка препарата, что приводит к значительно лучшему проникновению будесонида в бронхи мелкого калибра. Именно использование будесонида в виде турбохалера позволило добиться его большей эффективности и лучшей переносимости по сравнению с беклометазоном дипропионатом, особенно при использовании высоких доз.

Таким образом, беклометазона дипропионат и будесонид относятся к двум наиболее распространенным ингаляционным глюкокортикоидам. При использовании этих препаратов в дозе до 1000 мкг/ сут влияние на функцию надпочечников практически не отмечается. Использование доз, превышающих 1000 мкг/ сут., значительно чаще приводит к возникновению системных побочных эффектов, что ограничивает их применение у ряда больных и особенно у детей. По мнению ряда авторов, это зависит в основном от всасываемости препаратов со слизистой желудочно-кишечного тракта и в меньшей степени со слизистой бронхиального дерева.

Флютиказона пропионат (фликсотид, GlaxoWellcome, Великобритания) является новым наиболее эффективным и безопасным ингаляционным глюкокортикоидом. Препарат обладает высокой местной активностью, селективен, с незначительным перекрестным взаимодействием со стероидными рецепторами другого класса.

Аффинность флютиказона пропионата к глюкокортикоидным рецепторам в 18 раз превышает сродство дексаметазона и в 3 раза будесонида. В свою очередь сродство флютиказона пропионата к глюкокортикоидным рецепторам в 30 - 100 раз сильнее, чем к другим стероидным рецепторам (минералокортикоидным, эстрогеновым, прогестероновым, андрогеновым).

При использовании флютиказона пропионата, как и любого другого ингалятора, до 70 - 80 % ингалируемой дозы проглатывается и может привести к развитию системных побочных эффектов. Однако крайне низкая биодоступность препарата, связанная с минимальной абсорбцией (не более 1 %) и с почти полной (до 100 %) биотрансформацией при первом прохождении через печень, позволяет использовать высокие дозы флютиказона с низким риском развития системных эффектов. Именно это позволяет говорить о том, что флютиказон пропионат является оптимальным ингаляционным глюкокортикоидом среди существующих аналогов. После внутривенного введения флютиказона период полувыведения составляет 3 ч. Препарат быстро инактивируется в печени, его единственный метаболит физиологически неактивен. В случае перорального назначения флютиказона в дозе до 16 мг активной формы препарата в плазме обнаружить не удается.

Клиническая эффективность флютиказона пропионата была доказана в двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием плацебо и в сравнении с другими ингаляционными глюкокортикоидами. В этих исследованиях было показано, что флютиказона пропионат обладает высокой противовоспалительной активностью уже в дозе 100 мкг/сут.

При сравнении флютиказона пропионата с беклометазоном дипропионатом и будесонидом было показано, что все три препарата улучшают легочные функции, снижают число приступов и их эквивалентов в дневное и ночное время и, соответственно, потребность в симпатомиметиках, и частоту рецидивов заболевания. В то же время препарат значительно снижает проявления бронхиальной гиперреактивности. Следует отметить более быстрое наступление эффекта при использовании флютиказона и его большую эффективность по сравнению с двумя другими препаратами.

Высокая безопасность препарата, связанная с его фармакокинетическими особенностями, находит свое отражение в высокой пороговой дозе – 1800 - 2000 мг/сут., превышение которой ведет к резкому повышению риска развития системных побочных эффектов.

В ряде исследований была показана возможность использования флютиказона пропионата с целью снижения дозы или полной отмены пероральных глюкокортикоидных препаратов. Так, у 75 - 85 % больных с астмой тяжелого течения, по данным разных авторов, удавалось полностью отменить преднизолон на фоне 16-недельного лечения флютиказоном в дозе 2000 мкг и у 45 - 60 % больных при приеме 1500 мкг.

Таким образом, легкие формы течения заболевания позволяют использовать любой из существующих ингаляционных глюкокортикоидов в дозах 400 - 800 мкг/сут. При более тяжелом течении бронхиальной астмы, требующем применения высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов (1500 - 2000 мг/сутки), предпочтение следует отдавать флютиказону пропионату – препарату со значительно меньшим риском развития системных побочных эффектов.

Циклесонид (Альвеско) - ингаляционный глюкокортикоид, аэрозоль дозированный в виде бесцветного прозрачного раствора. 1 распыление: – циклеcонид 40 мкг, 80 мкг или 160 мкг.

Фармакодинамика: циклесонид имеет низкое сродство к рецепторам глюкокортикоидов (примерно в 8 раз ниже, чем у дексаметазона). После пероральной ингаляции циклесонид ферментативно преобразовывается в легких в активный метаболит – дезциклесонид. Дезциклесонид обладает выраженным противовоспалительным эффектом благодаря высокому сродству к рецепторам глюкокортикоидов (приблизительно в 12 раз выше, чем у дексаметазона). Для циклесонида характерны высокий клиренс, незначительное содержание в тканях по сравнению с легкими, относительно короткий T_½, низкая пероральная биодоступность, высокий уровень связывания с белками, низкое сродство метаболитов (кроме дезциклесонида) к рецепторам ГКС и низкое взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Длительное удержание дезциклесонида в легких (до 24 ч) позволяет применять препарат 1 раз/сут.

Ингаляционное применение циклесонида также замедляет рост воспалительных клеток (общие эозинофилы) и воспалительных медиаторов в слюне.

Фармакокинетика. Накопление циклесонида у здоровых субъектов в легких – свыше 50%. В соответствии с этой цифрой системная биодоступность для активного метаболита после ингаляционного применения – свыше 50%. Так как биодоступность активного метаболита при приеме циклесонида внутрь менее 1%, препарат, принятый ингаляционно не оказывает системного воздействия.

Процент циклесонида, связанного с белками плазмы крови, около 99 %, и процент активного метаболита – 98 - 99 %.

Циклесонид выводится, главным образом, с калом.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика циклесонида у пациентов с легкой степенью бронхиальной астмы по сравнению со здоровыми пациентами не меняется.

Так как активный метаболит не выводится через почки, исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.

У пациентов с печеночной недостаточностью были отмечены удлиненный T_½ и небольшое увеличение времени удержания дезциклесонида (активного метаболита) в крови. Вследствие чего не исключается накопление этого вещества при приеме препарата в высоких дозах.

Категория действия на плод: Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тем не менее, после ингаляционного приема препарата уровень циклезонида в сыворотке крови очень низкий, следовательно, воздействие на эмбрион и потенциальная токсичность для репродукции незначительны.

Выделение циклесонида или его метаболитов с грудным молоком не исследовалось.

Как и другие ингаляционные ГКС, циклесонид может применяться при беременности и лактации по назначению врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов. Новорожденные, матери которых при беременности применяли ГКС, должны находиться под наблюдением врача для исключения гипофункции надпочечников.

Противопоказания: – повышенная чувствительность к препарату.

Дозирование: Циклесонид применяют только ингаляционно. Препарат следует принимать ежедневно в течение длительного периода времени. Не рекомендуется прекращать лечение резко. Начальная доза должна быть подобрана в зависимости от тяжести состояния. При достижении желаемого клинического эффекта, дозу следует снизить до минимальной, необходимой для контролирования проявлений заболевания.

Рекомендованные дозы для взрослых, пожилых пациентов и подростков старше 12 лет.

Бронхиальная астма легкой степени: 160 мкг 1 раз/сут.

Бронхиальная астма средней степени: 160 - 320 мкг 1 раз/сут.

Бронхиальная астма тяжелой степени: 320 - 640 мкг 1 раз/сут. или 320 мкг 2 раза/сут.

Бронхиальная астма, зависящая от пероральных ГКС: 320 - 640 мкг 2 раза/сут.

Облегчение симптомов наступает через 24 ч после приема Альвеско. Эффективной поддерживающей дозой для взрослых и подростков является 80 мкг 1 раз/сут.

Рекомендованная ежедневная доза для детей старше 6 лет составляет 80 - 160 мкг 1 раз/сут. или 80 мкг 2 раза/сут. Если бронхиальная астма у детей хорошо контролируется, можно принять решение о переходе на дозу в 40 мкг 1 раз/сут.

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов или у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью.

У взрослых и подростков с бронхиальной астмой тяжелой степени, которые постоянно принимают пероральные ГКС (например, преднизолон), доза циклесонида составляет 640 мкг 2 раза/сут. Для перевода с перорального ГКС на циклесонид пациенты должны находиться в стадии ремиссии. Доза циклесонида (640 мкг 2 раза/сут.) должна применяться в течение 10 дней в комбинации с пероральным ГКС. Доза перорального ГКС должна затем постепенно снижаться каждую неделю до как можно более низкого уровня, с уменьшением ежедневной дозы не более, чем на 2.5 мг каждый раз.

Побочное действие:

– Со стороны пищеварительной системы: иногда (> 1/1000, < 1/100) – тошнота, рвота, неприятный вкус; редко (> 1/10 000, <1/1000) – боль в животе, диспепсия.

– Со стороны дыхательной системы: иногда – диспноэ, кашель после ингаляции, парадоксальный бронхоспазм.

– Со стороны ЦНС: иногда – головная боль.

– Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – сердцебиение, артериальная гипертензия.

– Дерматологические реакции: иногда – экзема и кожная сыпь.

– Аллергические реакции: редко – ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности.

– Местные реакции: иногда – реакции в месте нанесения, сухость в месте нанесения.

Прочие: иногда – грибковые инфекции полости рта.

Передозировка: Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: специальной терапии не требуется, рекомендуется контролировать адренокортикальную функцию.

Взаимодействие: CYP3A4 является основным ферментом, вовлеченным в метаболизм активного метаболита циклесонида – M₁ (дезциклесонида).

В исследованиях лекарственных взаимодействий между циклесонидом и кетоконазолом, в качестве сильного ингибитора CYP3A4, влияние на активный метаболит дезциклезонид увеличивалось примерно в 3.5 раза, тогда как влияния на циклезонид отмечено не было. Исходя из этого, следует избегать одновременного применения потенциальных ингибиторов CYP3A4 и циклесонида до тех пор, пока польза не перевесит возможный риск развития системных побочных эффектов ГКС.

Исследование взаимодействия циклесонида и субстрата CYP3A4 эритромицина не показало никаких взаимодействий между ними.

Мометазон (Асманекс – Schering Plough Labo N.V., Бельгия) – порошок для ингаляций доз. 200 и 400 мкг/доза (ингаляторы «Твисхейлер»). Состав: Каждая ингаляционная доза содержит активное вещество - мометазона фуроат безводный 200 мкг или 400 мкг, вспомогательное вещество – лактоза безводная.

Фармакологические свойства. Фармакокинетика: При ингаляционном применении препарат проявляет низкий уровень системной биодоступности (< 1%). При применении в рекомендованных дозах концентрация препарата в плазме крови находилась около или ниже уровня определения (50 пг/мл). В связи с этим соответствующих фармакокинетических данных для данной лекарственной формы несуществует. После ингаляции невозможно определить период полувыведения, и объем распределения. Мометазона фуроат очень слабо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, то небольшое его количество, которое может попасть в желудочно-кишечный тракт после проглатывания, полностью метаболизируется при первом прохождении через печень и еще до экскреции с мочой или желчью подвергается активному первичному метаболизму.

Фармакодинамика: глюкокортикостероидный препарат для ингаляций с местным противовоспалительным действием. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов мометазона фуроата в значительной мере заключается в его способности снижать высвобождение медиаторов воспаления. Он существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов, страдающих аллергией, ингибирует синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5, 6,а также фактора некроза опухоли альфа (IL-1, IL-5, IL-6 и TNFa); он является также сильным ингибитором продуцирования LT (лейкотриенов), а кроме того – очень сильным ингибитором продуцирования Th2-цитокинов, интерлейкинов 4, 5(IL-4, IL-5) CD4+ Т-клетками человека.

Применение мометазона в дозах от 200 до 800 мкг/сутки улучшало функции внешнего дыхания по показателям пиковой скорости выдоха и объема форсированного вдоха 1 (ОФВ₁), до более полного контроля симптомов астмы и снижало потребность в применении ингаляционных β₂-агонистов. Улучшение функции дыхания наблюдалось у некоторых пациентов уже через 24 часа после начала терапии, однако максимальный эффект достигался через 1 - 2 недели. Улучшение функции внешнего дыхания сохранялось в течение всего периода лечения.

У пациентов, больных астмой, при многократном введении мометазона в течение 4 недель в дозах от 200 мкг дважды в сутки до 1200 мкг ежедневно небыли выявлены признаки клинически значимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при любом уровне доз, а заметный уровень системной активности наблюдался лишь при дозе 1600 мкг в сутки.

Показания к применению:

- бронхиальная астма любой степени тяжести, в том числе гормонозависимая

- хронические обструктивные заболевания легких средней и тяжелой степени тяжести.

Способ применения и дозы: Препарат предназначендля ингаляций через рот. Рекомендованные дозы зависят от тяжести заболевания. Препарат применяют для систематического лечения взрослых и детей с 12 лет.

Бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести. Рекомендованная начальная доза лечения мометазоном составляет 400 мкг 1 раз в сутки. Ингаляцию рекомендовано проводить вечером. У некоторых пациентов, ранее получавших высокие ингаляционные дозы глюкокортикостероидов, более эффективный контроль заболевания достигается, когда суточная доза 400 мкг разделена на 2 ингаляции (по 200 мкг дважды в сутки). Для некоторых пациентов эффективная поддерживающая доза может быть снижена до 200 мкг 1 раз в сутки. Ингаляцию рекомендовано проводить вечером. Доза должна определяться индивидуально и постепенно снижаться до наименьшей дозы, обеспечивающей адекватный контроль течения астмы.

Тяжелая форма бронхиальной астмы. Начальная рекомендованная доза мометазона составляет 400 мкг 2 раза в сутки, что является максимальной рекомендованной дозой. После достижения эффективного контроля симптомов астмы следует постепенно снижать дозу асманекса до минимально эффективной.

Хронические обструктивные заболевания легких. Рекомендованная доза асманекса составляет 800 мкг в сутки (как правило, 1 раз в сутки вечером). У некоторых пациентов более эффективный контроль заболевания достигается, когда суточная доза 800 мкг разделена на два приема (по 400 мкг дважды в сутки).

Побочные действия: кандидоз полости рта, фарингит, дисфония, головная боль

редко: глаукома, повышение внутриглазного давления, катаракта

крайне редко: сыпь, крапивница, зуд, эритема, отек век, лица, губ и горла.

- ангионевротический отек, гигантская крапивница, болезнь Квинке

- анафилактические реакции

- кашель, одышка, хрипы, бронхоспазм.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата или молочным протеинам, содержащимся в лактозе, дети до 12 лет, беременность и лактация.

В настоящее время ИГКС являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести. Применение этих препаратов в низких дозах является безопасным; при назначении более высоких доз необходимо помнить о возможности развития побочных эффектов. Эквипотентные дозы, представленные в таблицах 14 и 15, выработаны эмпирически, поэтому при выборе и смене следует учитывать индивидуальные особенности пациента (ответ на терапию).

Таблица 14. Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии астмы у детей старше 5 лет (по GINA - 2011 г.)*

Препарат	Низкие суточные дозы (мкг)	Средние суточные дозы (мкг)	Высокие суточные дозы (мкг)*
Беклометазона дипропионат	100 - 200	> 200 - 400	> 400
Будесонид***	100 - 200	> 200 - 400	> 400
Будесонид Неб	250 - 500	>500 - 1000	>1000
Циклесонид***	80 - 160	>160 - 320	>320
Флунизолид	500 - 750	>750 - 1250	>1250
Флутиказона пропионат	100 - 200	> 200 - 500	> 500
Мометазона фуроат***	100	> 200	> 400
Триамцинолона ацетонид	400 - 800	> 800 - 1200	> 1200

Примечание:

* Сопоставления препаратов основаны на данных об их сравнительной эффективности.

** Пациенты, которым постоянно назначаютвысокие дозы препаратов (за исключением коротких периодов), должны быть направлены для подбора замены такой терапии альтернативными комбинациями поддерживающих препаратов.

*** Показаны для применения у пациентов с легкой БА один раз в сутки

Таблица 15. Сравнительная эффективность суточных доз