2. 5.2. Фармакокинетика глюкокортикоидов

Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при оральном введении. В плазме 90 % кортизола обратимо связывается с белками двух типов – глобулином (гликопротеин) и альбуминами. Метаболизм глюкокортикоидов сходен и может осуществляться несколькими путями: основной возможен лишь в печени, другой – во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.

Микросомальные ферменты печени метаболизируют глюкокортикоиды до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз печени, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведет к снижению печеночной инактивации глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы (таблица 12).

Таблица 12. Сравнение параметров некоторых глюкокортикоидных препаратов (Ю. Б. Белоусов, В. В. Омельяновский, 1996, с дополнением).

Препараты	Глюко-кортикоидная активность	Минерало-кортикоидная активность	Эквивалентная доза, мг	Т½, мин.	Необходимость печеночной активации
Короткого действия:
Кортизол (гидрокортизон)	1	1	20	90	нет
Кортизон	0,8	0,8	25	30	да
Преднизон	4	0,8	5	60	да
Преднизолон	4	0,8	5	200	нет
Метилпреднизолон	5	0,1	4	200	нет
Средней продолжительности:
Триамцинолон	5	0,05	4	200	нет
Длительного действия:
Бетаметазон	25	0,05	0,75	300	нет
Дексаметазон	30	0,05	0,75	300	нет

Короткодействующие препараты (гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) угнетают активность АКТГ до 24 - 36 ч. Препараты средней продолжительности, такие как триамцинолон, угнетают АКТГ до 48 ч, а длительно действующие (бетаметазон, дексаметазон) – свыше 48 ч. Однако в действительности период полуэлиминации глюкокортикоидов значительно короче: от 30 мин. для кортизона до 115 - 252 мин. для преднизолона и 110 - 210 мин. для дексаметазона. Не существует корреляции между Т_½ и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата.

Кортизон и кортизол, обладая преимущественно глюкокортикоидной активностью, заметно влияют и на минеральный обмен, поэтому в настоящее время их чаще используют в качестве препаратов заместительной терапии.

Первым представителем кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидной активности по сравнению с минералокортикоидной явился преднизолон (соотношение 300 : 1). Известно, что сродство преднизолона к глюкокортикоидным рецепторам значительно превышает его аффинитет к минералокортикоидным рецепторам. Именно поэтому преднизолон остается одним из наиболее часто используемых препаратов этой группы для приёма внутрь. Период элиминации преднизолона вдвое больше по сравнению с гидрокортизоном, что позволяет считать преднизолон стандартным препаратом для фармакодинамической терапии.

Триамцинолон по сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и менее выраженную, чем у преднизолона, минералокортикоидную активность. Триамцинолон способствует выведению натрия и, следовательно, жидкости, что позволяет использовать его у больных, несмотря на сердечную декомпенсацию, асцит, нефротический синдром. Невыраженная психомиметическая и ульцерогенная активность, отсутствие влияния на аппетит позволяют применять его соответственно у психически нестабильных больных, у больных с избыточной массой тела и язвенной болезнью в анамнезе. Сохраняется опасность миопатии, гирсутизма, проявлений гиперкортицизма.

Дексаметазон и бетаметазон практически лишены минералокортикоидной активности, не вызывают изменений желудочно-кишечного тракта, однако повышают аппетит, ингибируют функцию гипофиза, оказывают негативное влияние на баланс кальция, при их употреблении наблюдается четкая психостимуляция, опасность миопатии и лейкопении, что и определяет противопоказания к их назначению. Однако ранее было показано, что дексаметазон оказывает меньшее потенцирующее действие на катехоламинобусловленную бронходилятацию, чем метилпреднизолон. Это объясняет меньшую эффективность данного препарата в терапии бронхиальной астмы.

Метилпреднизолон, негалогеновый производный преднизолона, обладает несколько большей противовоспалительной и существенно меньшей минералокортикоидной активностью. Препарат характеризуется короткой продолжительностью действия (как у преднизолона), слабой стимуляцией психики и аппетита, отсутствием влияния на жедудочно-кишечный тракт, что делает целесообразным его назначение больным с нестабильной психикой, избыточной массой тела, склонностью к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, атрофией мышц.

Системная глюкокортикоидная терапия в 16 % случаев может приводить к развитию побочных эффектов и осложнений. Это чаще связано с длительным периодом лечения, несколько реже – с его резкой отменой. Длительная терапия глюкокортикоидами в дозе, превышающей 10 - 15 мг в пересчете на преднизолон, особенно у больных с кортикозависимой бронхиальной астмой, часто приводит к развитию не одного, а нескольких осложнений, степень выраженности которых зависит от используемых доз и сроков лечения.

Серьёзность побочных эффектов системной глюкокортикоидной терапии привела к созданию кортикостероидных препаратов, применяемых ингаляционно. Эти препараты должны отвечать следующим требованиям: с одной стороны, иметь высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и, с другой, крайне низкую биодоступность. Последнее может быть достигнуто уменьшением липофильности, и соответственно степени всасывания, а также повышением активности биотрансформации препаратов при первом прохождении через печень.

Безусловным преимуществом этих препаратов является их интенсивное местное действие с минимальными системными проявлениями.