Контрольные вопросы к главе 4

1.Укажите комбинация каких ЛС входит в состав беродуала:

а. ипратропия бромид+фенотерол;

б. формотерол+будесонид;

в. сальметерол + флутикозона пропионат.

2. Укажите препарат, которому необходимо отдать предпочтение при ХОБЛ:

а. сальбутамол;

б. ипротропия бромид;

в. будесонид.

Ответы на вопросы см. стр. 68.

10. Глава 5. Глюкокортикостероиды

В физиологических условиях кортизол, основной эндогенный глюкокортикоид, синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ) передней доли гипофиза. При падении уровня кортикостероида до минимума активируется гипоталамус и высвобождается кортикотропин-релизинг фактор, который в свою очередь стимулирует высвобождение АКТГ гипофизом. Этот сложный механизм взаимодействий представляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. В норме секретируется около 15 - 30 мг кортизола ежедневно. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток. Максимальная концентрация в крови достигается к 7 - 8 ч утра, минимальная – к полуночи. Более 95 % кортизола плазмы оказывается связанным с белками, в основном с α-глобулином, названным транскортином, что связано с его высокой аффинностью к кортизолу. Однако физиологически активной является несвязанная фракция плазменного кортизола. Кортизол метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, которые затем экскретируются почками.

Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. При этом желательный противовоспалительный эффект препаратов связан с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты (задержка жидкости и потеря калия) – с минералокортикоидными свойствами.

1. 5.1. Механизм действия глюкокортикоидов

Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата посредством взаимодействия со специфическими глюкокортикоидными рецепторами органов-мишеней; при этом изменяется биосинтез матричных РНК в ядре клетки.

В настоящее время существует мнение, что определяющим в механизме противовоспалительного действия глюкокортикоидов является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Многие авторы считают, что медиатором противовоспалительного действия глюкокортикоидов служит липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого происходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин обладает способностью блокировать фосфолипазу А₂ клеточных мембран, т. е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные медиаторы воспаления: простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Показано, что липомодулинвысвобождающий эффект глюкокортикоидов является специфическим для этого класса гормонов.

Угнетение лейкотриена В₄ снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С₄ и D₄ (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях. В то же время один из важных механизмов действия глюкокортикоидов заключается в подавлении синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях и при бронхиальной астме.

Антитоксические и отчасти противовоспалительные эффекты кортикостероидов объясняются стабилизацией лизосомальных мембран. Благодаря снижению проницаемости капиллярного эндотелия улучшается микроциркуляция и уменьшается экссудация лейкоцитов и тучных клеток.

В литературе указывается на возможность глюкокортикоидов вызывать вазоконстрикцию, препятствуя повышению проницаемости сосудов в очаге воспаления. Интересно, что вазоконстрикция является специфичным эффектом гормонов именно на сосудистое русло очага воспаления, в то время как воздействие кортикостероидов на другие сосуды может вызвать даже вазодилятацию. Механизм такого действия препаратов неизвестен, чаще его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы.

Успешное использование глюкокортикоидов в терапии бронхиальной астмы связано не только с их иммуносупрессивным и противовоспалительным эффектом, но также и с их влиянием на -адренергические рецепторы. Длительное назначение -стимуляторов со временем приводит к уменьшению их бронходилятационного эффекта, что связывают с уменьшением количества функционально активных ₂-адренорецепторов. Глюкокортикоиды, как было показано, устраняют развивающуюся тахифилаксию к -адренергическим агонистам, тем самым усиливая эффект последних. Этот эффект препаратов связывают с увеличением числа -адренергических рецепторов и повышением синтеза цАМФ при их стимуляции.

В ряде исследований показана возможность глюкокортикоидов подавлять активность фосфодиэстеразы, что опять же приводит к накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ вызывает не только релаксацию гладкомышечных клеток бронхов, но и подавление выброса лизосомальных энзимов из лейкоцитов и тучных клеток.

Как указывалось выше, у больных бронхиальной астмой выявлены определенные изменения в состоянии пуриновых рецепторов. В исследованиях Ю. Б. Белоусова было показано благоприятное действие стероидов на пуриновые рецепторы и их сопряженность с аденилатциклазной системой клетки (таблица 11). Так, пульс-терапия метилпреднизолоном, другие схемы лечения могут приводить к нормализации в соотношении А₁ и А₂ подклассов пуриновых рецепторов.

Таблица 11. Влияние глюкокортикоидов на патогенетические изменения

при бронхиальной астме (Ю. Б. Белоусов, В. В. Омельяновский, 1996).

Выявленные изменения	Эффекты глюкокортикоидов
Повышение числа тучных клеток	Снижение числа тучных клеток
Лейкоцитарная инфильтрация с повышением числа эозинофилов в мокроте	Снижение числа лейкоцитов
Уменьшение числа -адренергических рецепторов	Увеличение числа -адренергических рецепторов
Деструкция и слущивание эпителия слизистой	Защита эпителия
Бронхиальная гиперреактивность	Снижение бронхиальной реактивности
Повышение секреции слизи	Снижение секреции слизи
Отек слизистой бронхов	Снижение сосудистой проницаемости
Нарушение соотношения подклассов пуриновых рецепторов	Повышение числа А2 подкласса пуриновых рецепторов

Оценивая эффективность глюкокортикоидов при бронхиальной астме, следует сказать о влиянии их на бронхиальную гиперреактивность. Ингаляционные и орально вводимые кортикостероиды предупреждают развитие поздней аллергической реакции, а также снижают проявление бронхиальной гиперреактивности. Хотя они малоэффективны для предупреждения бронхоспазма после однократной дозы, более длительное назначение этих препаратов предупреждает развитие немедленной реакции бронхов на ингаляцию специфического аллергена.

В последние годы появились данные о влиянии стероидов на бронхиальную секрецию. По-видимому, это связано с подавлением продукции простагландинов, уменьшение синтеза которых ведет к уменьшению выработки слизи в бронхах.

Таким образом, механизм действия глюкокортикоидов сводится к следующему.

1. Торможение синтеза или высвобождения медиаторов воспаления, в том числе и простагландина.

2. Потенцирование эффекта катехоламинов за счёт увеличения количества и/или эффективности цАМФ.

3. Торможение холинэргической стимуляции за счёт снижения количества и/или эффективности цГМФ.

4. Прямое действие на гладкие мышцы бронхов.

Глюкокортикоиды оказывают влияние и на другие органы и системы. Следует отметить возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки Na вследствие минералокортикоидной активности, повышения сократимости миокарда и тонуса периферических сосудов. Повышается продукция соляной кислоты и пепсина в желудке. При длительных курсах лечения может снижаться секреция АКТГ, тиреотропного гормона и возрастать уровень гормона роста.

Прямое действие глюкокортикоидов на ЦНС определяется наличием соответствующих рецепторов в клетках мозга и проявляется чаще всего повышением настроения, моторной активности, эйфорией, однако иногда могут развиваться тяжелые психозы.

Влияние глюкокортикоидов на клеточный метаболизм проявляется следующим:

а) стимуляцией глюконеогенеза в печени;

б) снижением утилизации глюкозы в тканях;

в) увеличением катаболизма белков;

г) увеличением липолиза.

Следует отметить возможность глюкокортикоидов тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций они стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.