3.5. Побочные эффекты теофиллина:

Диспепсические расстройства (раздражение слизистой оболочки желудка, боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея).

Неврологические расстройства (возбуждение, беспокойство, бессонница, головная боль, тремор, раздражительность).

Сердечно-сосудистые нарушения (сердцебиение, нарушения ритма, гипотония, усиление симптомов сердечной недостаточности, учащение приступов стенокардии).

Усиление диуреза.

3.6. Противопоказания

Абсолютные:

1. Повышенная чувствительность к теофиллину.

2. Эпилепсия, повышенная судорожная готовность.

3. Язвенная болезнь.

Относительные:

1. Выраженная и злокачественная артериальная гипертензия.

2. Выраженная артериальная гипотензия.

3. Распространённый атеросклероз сосудов.

Применять с осторожностью:

1. Тяжёлая стенокардия.

2. Недостаточность кровообращения.

3. Нарушения ритма сердца (тахиформа мерцания предсердий, пароксизмальные тахикардии, частая желудочковая экстрасистолия).

4. Острый период инфаркта миокарда.

5. Гипертрофическая кардиомиопатия.

6. Гипертиреоз.

7. Выраженные нарушения функции печени и почек.

8. Беременность и лактация.

3.7. Современные показания к назначению препаратов теофиллина

• Аддитивная (добавочная) терапия у больных астмой, когда заболевание нельзя контролировать традиционными дозами кортикостероидов.

• Первичная поддерживающая терапия у пациентов, для которых более предпочтителен пероральный, а не ингаляционный терапевтический режим.

• Первичная поддерживающая терапия, когда назначение ингаляционных кортикостероидов сложно или затруднено (например, у младенцев или детей дошкольного возраста).

• Аддитивная экстренная терапия у стационарных больных, не отвечающих на использование ингаляционных селективных ₂-агонистов и системных стероидов в высоких дозах.

Контрольные вопросы к главе 3

1. Укажите фармакодинамические эффекты теофиллина:

а. бронходилятация

б. увеличение диуреза

в. повышение желудочной секреции

г. брадикардия

2. Найди пару правильному ответу. Период полувыведения теофиллина:

а. дети до 1 года жизни 1. 4 ч

б. взрослые некурящие 2. 4 - 6ч

в. взрослые курящие 3. 8 ч

3. Укажите препараты, ускоряющие эффект теофиллина (ослабляют эффект):

а. барбитураты

б. рифампицин

в. пенициллин

г. супрастин

4. Укажите препараты, замедляющие метаболизм теофиллина (усиливают эффект):

а. макролиды

б. фторфинолоны

в. циметидин

г. супрастин

5. Препараты теофиллина пролонгированного действия I генерации вводят:

а. 1/3 дозы утром и 2/3 дозы вечером

б. 2/3 дозы утром и 1/3 вечером

в. равными дозами

Ответы на эти вопросы Вы найдете, прочитав главу 3, либо на стр. 68.

9. Глава 4. Холинолитики (антихолинергические)

Холинэргические рецепторы играют большую роль в регуляции тонуса бронхов и продукции бронхиального секрета. Их стимуляция приводит к повышению активности тучных клеток и, соответственно, усиливает их дегрануляцию с выходом большого числа медиаторов воспаления, что способствует бронхоспастическим реакциям. Снижение активности холинэргической иннервации оказывает благоприятный эффект при гиперреактивности бронхов и их обструкции.

Максимальная плотность холинэргических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше на уровне средних бронхов. В мелких бронхах их количество значительно снижается. Различают три подтипа М-холинорецепторов, причём стимуляция М₁- и М₃-рецепторов вызывает бронхоспазм, а М₂-рецепторов уменьшает его выраженность, так как эти рецепторы, будучи ауторегуляторными, по принципу обратной связи уменьшают выработку ацетилхолина.

Препараты атропинового ряда оказывают бронхолитическое действие за счёт уменьшения холинэргических влияний на бронхиальную мускулатуру (М-холиноблоки-рующий эффект). Атропин не используется из-за побочных эффектов (паралич аккомодации, сухость слизистых, атония мочевого пузыря и кишечника, тахикардия, воздействие на ЦНС), исключение – при бронхоррее (выделении жидкой слизистой мокроты в количестве стакана и более в сутки).

Ипратропиум бромид (атровент; арутропид, итроп) не всасывается, действует местно. Биодоступность при ингаляционном введении не более 10 % от введённой дозы. Является конкурентным антагонистом ацетилхолина, связывается с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхиального дерева и подавляет вагус-опосредованную бронхоконстрикцию. Выпускается в виде дозированного аэрозоля (0,02 мг в 1 дозе), 0,025 % раствора для ингаляций и порошка для ингаляций в капсулах по 0,2 мг. Эффект начинается через 15 мин. (5 - 25 мин.), максимум действия – 60 - 90 мин., действует 4 - 6 ч, хотя период полувыведения составляет 3 - 4 ч. Назначают детям старше 3 лет и взрослым по 1 - 2 дозы 3 раза в сутки, возможны дополнительные ингаляции по 2 - 3 дозы аэрозоля. В порошке - ингаляция содержимого 1 капсулы 3 раза в сутки через спинхалер или турбохалер. У детей до 3 лет используют ингаляционно через небулайзер: на первом году жизни разовая доза составляет 125 мкг (10 капель), старше 1 года – 250 мкг (20 капель) на ингаляцию. В течение первого часа дозу 250 мкг можно повторить трижды, а в последующем – через 4 - 6 часов.

Хорошо сочетается с симпатомиметиками, теофиллином, хромогликатом натрия. Больные бронхиальной астмой без признаков атопии, с хроническим бронхитом и повышенным отделением мокроты реагируют на атровент сильнее, чем другие группы больных. В старших возрастных группах ответ на препарат является более выраженным и иногда сравним с эффектом -агонистов. Больные с атопической формой бронхиальной астмы слабее реагируют на ипратропиум бромид.

Побочные действия: сухость во рту, повышение вязкости мокроты; при попадании в глаза – нарушение аккомодации.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Окситропиум бромид (вентилат, тровентол). Дозированный аэрозоль. Имеет определённую избирательность в отношении холинорецепторов бронхиальных мышц. Уменьшает количество мокроты без изменения её вязкости. Бронхолитический эффект развивается через 10 - 30 мин. после ингаляции, достигает максимума в пределах 0,5 - 2 часов и продолжается 3 - 8 часов. Применяют по 1 - 2 дозы 2 раза в день (1 доза – 0,08 мг), можно до 3 раз в день.

Побочные действия: небольшая сухость во рту, горький вкус (полоскать рот), кашель, першение в горле.

Противопоказания те же.

Тиотропиум бромид (спирива) – новый холинолитический препарат, применяемый для лечения ХОБЛ и дополнительной терапии астмы. Установлено, что он диссоциирует с М₁- и М₃-рецепторами в 100 раз медленнее, чем ипратропиум бромид, и, напротив, очень быстро – с М₂-холинорецепторами. Это обстоятельство определяет уникальную кинетическую селективность лекарственного средства в отношении М₃- и М₁-рецепторов и минимальное взаимодействие с М₂-рецепторами. Медленная же диссоциация тиотропиума бромида с М₃-рецепторами гладкомышечных клеток и слизеобразующих элементов дыхательных путей объясняет значительную продолжительность действия препарата, дающую возможность его однократного применения в сутки. Длительность бронхолитического действия является дозозависимой и, например, при ингаляции 40 мкг лекарственного средства достигает 48 часов. Холиноблокирующее действие тиотропиума бромида примерно в 10 раз превосходит таковое ипратропиума бромида.

Противопоказания те же.

Предостережения: НЕ НАЗНАЧАТЬ ПРИ ОСТРЫХ ПРИСТУПАХ БРОНХОСПАЗМА. Больных с КК < 50мл/мин следует тщательно наблюдать.

Дозы и применение: ингаляционно взрослым 1 капс, (18 мкг) 1 р/сут с помощью специального ингалятора «Хандихалер».

Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного применения (базисной терапии) у детей с бронхиальной астмой.

Гликопиррониума бромид (СибриБризхалер) – первый антихолинергический препарат длительного действия, эффект которого развивается через 5 минут. Он блокирует М₃-холинорецепторы, обладает в 4 - 5 раз большим уровнем селективности к М₁- и М₃-рецепторам, по сравнению с М₂-рецепторами. Бронхолитический эффект продолжается в течение 24 часов, что позволяет назначать препарат для базисной терапии больным хронической обструктивной болезнью легких 1 раз в сутки. Выпускается в виде прозрачных капсул, содержащих порошок, в комплекте со средством доставки Бризхалер. Каждая капсула содержит 50 мкг гликопиррониума. Доставленная доза гликопиррониума составляет 44 мкг. По данным клинических исследований, препарат обладает хорошим уровнем эффективности и безопасности. Не наблюдалось развитие тахикардии и удлинение интервала QT на фоне применения терапевтических доз гликопиррониума бромида. Результаты клинических исследований показали отсутствие развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения в течение 52 недель. Бризхалер – устройство доставки, которое впервые использовалось для ингаляции первого β₂-агониста 24-часового действия индакатерола (Онбрез Бризхалер) имеет низкое сопротивление, в связи с чем может применяться пациентами с любой степенью тяжести ХОБЛ, независимо от возраста и тяжести бронхиальной обструкции. Пациент может быть уверен, что он полностью контролирует ингаляцию, так как во время ингаляции слышна вибрация капсулы. Препарат, содержащий лактозу, сладковатый на вкус, и, что немаловажно, прозрачная капсула позволяет пациенту убедиться, что он полностью вдохнул препарат.

Умеклидиния бромид (Инкруз Эллипта) – антагонист М₃-холинорецепторов длительного действия. Увеличивает объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), не удлиняет интервал QT ЭКГ.

Показания: базисная терапия ХОБЛ.

Противопоказания: гиперчувствительность, тяжёлые аллергические реакции на белок молока, возраст до 18 лет.

Применение: 55 мкг (1 доза) 1 раз в сутки.

Аклидиния бромид (Бретарис Дженуэйр) является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинергических побочных действий является низким. Аклидиния бромид обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) в течение более чем 12 ч после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 мин после применения первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем составляет 124 - 133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1 - 3 ч после применения дозы со средним пиком улучшения ОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227 - 268 мл в равновесном состоянии.

Показания: Аклидиния бромид предназначен для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

Противопоказания: повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, атропину и его производным (ипратропия бромид, тиотропия бромид) или лактозе, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение: 322 мкг 2 раз в сутки.