3.2. Фармакокинетика теофиллина

Максимальная концентрация в крови при приёме внутрь – через 1 - 1.5 часа.

Период полувыведения:

• у взрослых 8 - 9 часов,

• у курильщиков - 5 ч,

• у детей - 3 часа,

• у недоношенных – 25 - 50 часов.

90 % препарата метаболизируется в печени.

Почками выводится на 10 % в неизмененном виде.

Теофиллин хорошо, практически полностью, всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность теофиллина для большинства быстро высвобождающихся таблетированных и жидких лекарственных форм составляет 90 - 100 %. При приёме пролонгированных препаратов биодоступность и параметры всасывания определяются свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах.

После приёма внутрь в зависимости от лекарственной формы максимальная концентрация теофиллина в крови наблюдается в пределах от 0,5 - 1 часа до 1,5 - 2 часов, в среднем через 1 - 1,5 часа. Он имеет узкое терапевтическое действие, терапевтическая концентрация в крови находится в пределах 10 - 20 мкг/мл. Следует подчеркнуть, что эффект теофиллина зависит именно от концентрации, а не от дозы. Так при концентрации его в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50 % прироста ОФВ₁ от исходных значений, при концентрации 10 мкг/мл – около 80 % и остальные 20 % прироста приходятся на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл. У большинства больных, как правило, не отмечается клинического эффекта теофиллина при концентрации его в крови до 5 мкг/мл. У пациентов, использующих относительно высокие дозы препарата, при концентрации 15 - 20 мкг/мл могут наблюдаться побочные эффекты, хотя у большей части больных они отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл. Концентрация теофиллина в крови 45 - 50 мкг/мл может привести к летальному исходу.

Теофиллин обратимо связывается с белками крови, причём степень связывания вариабельна и зависит от его концентрации в крови. Он хорошо проникает в грудное молоко; было рассчитано, что грудной ребёнок получает с молоком матери около 10 % от принятой дозы теофиллина. Теофиллин хорошо проникает также и через плацентарный барьер. Концентрация его в сыворотке крови плода даже несколько больше, чем в крови матери и крови плаценты.

90 % теофиллина метаболизируется в печени, скорость вариабельна: приходится индивидуально подбирать дозу. Через месяц лечения метаболизм ускоряется – необходимо контролировать эффект. Окисление теофиллина осуществляется микросомальными ферментами системы цитохрома P-450 с обязательным участием НАДФ Н-генерирующей системы. Почками выводится в виде метаболитов, и лишь на 10 % в неизменённом виде: можно использовать при ХПН. У новорожденных около 50 % теофиллина экскретируется с мочой в неизменённом виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

Влияние возрастных особенностей на параметры фармакокинетики теофиллина наиболее ярко выражены на первом году жизни. У новорожденных отмечена низкая скорость ферментативного окисления теофиллина, сопровождающаяся низкой скоростью его элиминации. С возрастом клиренс теофиллина прогрессивно увеличивается и к четырём годам значительно превышает таковой у взрослых (таблица 6). Необычно высокая скорость элиминации теофиллина у детей пока не нашла своего объяснения.

Таблица 6. Зависимость от возраста периода полувыведения и клиренса теофиллина

(Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996)

Возраст	Т½, ч	Клиренс, мл/кг·ч
Недоношенный новорожденный	25	28
Новорожденный: менее 6 мес.	10	48
6 мес. - 1 год	4	120
Дети 1 - 4 года	3,4	100
4 - 12 лет	3,5	100
12 - 17 лет	3,7	60
Взрослые здоровые некурящие	8	45
Пожилые некурящие	8,6	35

Период полувыведения у некурящих взрослых 8 - 9 часов, в зависимости от возраста может колебаться в границах 5 - 24 часов. Следует иметь в виду возможность влияния курения на фармакокинетику препаратов, а именно индуцирующее воздействие компонентов табачного дыма на окислительный метаболизм в печени, что приводит к более быстрой элиминации ксенобиотиков. Общий клиренс теофиллина почти вдвое выше у курящих, чем у некурящих, а Т_½ у курильщиков находится в пределах 4 - 6 ч, тогда как у некурящих 7 - 9 ч, что обусловливает необходимость коррекции дозы у первых. Пролонгированный теофиллин действует 4 - 8 часов: резкого пика концентрации нет, она плавно увеличивается через 1 - 3 часа после приёма внутрь и долго держится в терапевтическом диапазоне. Препарат эуфилонг действует до суток, приём однократно перед ужином.

На фармакокинетику теофиллина могут оказывать влияние различные сопутствующие патологические состояния (таблица 7).

Таблица 7. Патологические состояния, влияющие на фармакокинетику теофиллина

(Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996).

Патологические состояния	Показатели фармакокинетики
Острая и хроническая сердечная недостаточность	Снижение клиренса в 2 и более раза при отёке лёгких.
Цирроз печени, гепатит	Удлинение Т½ в 6 раз (при асците), снижение клиренса
Гипопротеинемия	Увеличение концентрации теофиллина в крови, при её значениях более 30 мкг/мл появление интоксикации
Гипертиреоз	Увеличение скорости элиминации в 4 раза
Гипотиреоз	Уменьшение скорости элиминации в 1.5 раза

Следует отметить, что острая и хроническая почечная недостаточность не вызывает значимого снижения клиренса теофиллина. У больных с увеличенной массой тела вследствие повышения объёма распределения происходит снижение концентрации препарата в крови, протекающей через печень, что в итоге приводит к замедлению абсолютной скорости биотрансформации. Это проявляется в удлинении периода полувыведения теофиллина. При фебрильном повышении температуры выведение теофиллина замедляется. Особые проблемы это создаёт в педиатрии, так как тошнота, рвота, головные боли, судороги могут быть проявлением гипертермии и в то же время симптомами интоксикации при замедленном выведении препарата.