4 курс / Фак. Педиатрия, эндокринология / Кафедра №1 / Статья про АтД

эпидермиса и редким эпидермальным инфильтратом, состоящим преимущественно из Т-лимфоцитов. В дерме имеется выраженный инфильтрат воспалительных клеток, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов и редких моноцит-макрофагов [9].

Ранее считали, что в основе патогенеза данного заболевания лежит функциональный иммунодефицит, который проявляется изменением соотношения лимфоцитов Th1/Th2 в сторону Th2-хелперов, эозинофилией, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgE и снижению IgA и IgG, т.е. увеличение IL-4, IL-5 и IL-13 с сопутствующим снижением экспрессии IFN-γ (рис. 1) [5, 9].

Согласно современной схематической концепции, установленной причиной нарушения эпидермального барьера кожи также является унаследованный дефицит белка филаггрина, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов

(рис. 2) [11].

Дисфункция эпидермального барьера, наблюдаемая у пациентов с АтД, может выражаться через первичные (мутации FLG) и/или вторичные механизмы (пониженная экспрессия эпидермальных структурных белков или липидов) [12]. В ответ на действие иммунных цитокинов типа 2 (IL-4, IL-13 и IL-33) наблюдается несколько эпидермальных изменений как в пораженной, так и здоровой коже пациентов с АтД [13—15]:

—повышение рН;

—снижение содержания воды;

—легкая раздражительность;

—повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой;

—повышенная восприимчивость к инфекциям. Также были выявлены как минимум две формы

АтД.

«Внешняя» форма связана с сенсибилизацией, опосредованной IgE (у 70—80% пациентов). При внешней форме Т-клетки памяти продуцируют повышенное количество цитокинов Th2. К ним относятся IL-4 и IL-13, которые, как известно, вызывают переключение изотипа на синтез IgE, а также IL-5, который играет важную роль в развитии и выживании эозинофилов. Эти T-клетки также продуцируют аномально низкие уровни IFN-γ, цитокина Th1, который ингибирует функцию клеток Th2.

«Внутренняя» форма без опосредованной IgE сенсибилизации (20—30% пациентов) связана с меньшей выработкой IL-4 и IL-13, чем внешняя [7].

Обе формы связаны с эозинофилией. Следовательно, клетки Th2 играют важную роль в развитии атопического кожного процесса на ранних стадиях. Способность клеток Th0 развиваться в пути Th1 или Th2 зависит от ряда детерминант, включая среду цитокинов, в которой происходит развитие Т-клеток, генетический фон хозяина, фармакологические факторы и ко-стимуляторные сигналы, используемые во время активации Т-клеток. К цитокиновым факто-

рам относятся цитокины, присутствующие во время воздействия антигена и являющиеся одной из основных детерминант, направляющих Th-клетки к фенотипу Th1 или Th2. IL-4 способствует развитию клеток Th2, тогда как IL-12, продуцируемый макрофагами или дендритными клетками, индуцирует клетки Th1.

Одно из главных мест в теории патогенеза АтД отдано генетическим факторам. Известно, что более 20 генов могут участвовать в развитии аллергических заболеваний. Особый интерес вызывает потенциальная роль хромосомы 5q31—33, содержащая кластерное семейство генов цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 и GM-CSF, которые экспрессируются клетка-

ми Th2.

Фармакологические факторы: лейкоциты от пациентов с АтД имеют повышенную активность фермента цАМФ-фосфодиэстеразы. По-видимому, эта клеточная аномалия способствует увеличению синтеза IgE B-клетками и продукции IL-4 T-клетками, так как продукция IgE и IL-4 может быть уменьшена ингибитором фосфодиэстеразы [9].

Следует отметить, что повышенная концентрация цАМФ-фосфодиэстеразы в атопических моноцитах способствует секреции повышенных уровней IL-10 и простагландина E2 [19]. ИЛ-10, полученный из моноцитов, и простагландин E2 ингибируют продукцию IFN-γ Т-клетками и, следовательно, могут способствовать снижению продукции IFN-γ. Костимуляторные факторы (активация покоящихся Т-клеток) требуют ко-стимулирующих сигналов, не зависящих от вовлечения рецепторов Т-клеток с комплексом МНС плюс пептид на антиген-презен- тирующих клетках [8]. Несколько исследований на мышах показали, что образование клеток Th2 зависит главным образом от взаимодействия CD28 с B7. Экспрессия В7 на В-клетках пациентов с АтД была значительно выше, чем у нормальных субъектов и пациентов с псориазом [9].

Принципы терапии атопического дерматита

Успешная терапия АтД требует системного подхода и включает следующие мероприятия.

—Элиминационные — предотвращение контакта с раздражителями, в том числе продуктами питания и бытовыми аллергенами.

—Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.

—Назначение смягчающих и увлажняющих средств для восстановления нарушенной функции барьера кожи. В настоящее время известно, что добавление «церамид-доминантного» смягчающего средства к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и уменьшению трансэпидермальной потери воды и улучшению целостности

рогового слоя. Данные средства также эффективно использовать в качестве поддерживающей терапии

впериод ремиссии.

—Топические глюкокортикоиды являются основой противовоспалительного лечения, показывают высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не использовались для поддерживающей терапии.

—Ингибиторы кальциневрина в отличие от топических глюкокортикоидов абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. В нескольких исследованиях крема пимекролимус также выявлено, что начало применения препарата при самых ранних признаках клинического заболевания приводит к значительно меньшей потребности в «спасательной» терапии глюкокортикоидами.

—При течении средней тяжести актуально использование фототерапии.

—При тяжелом течении АтД, кроме топических средств, лечение включает системные глюкокортикоиды короткими курсами и циклоспорин. В 55% случаев его применения положительный эффект наступает после 6—8 нед. Непрерывная терапия не рекомендована более 1 года—2 лет, так как циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.

—Биологическая терапия в лечении АтД. Дупилумаб — антитело, блокирующее действие

IL-4 и IL-13 путем воздействия на α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα). Этот рецептор взаимодействует с двумя цитокинами: IL-4 и IL-13, которые играют важную роль в иммунном ответе с участием Т-хелперов 2-го типа при АтД. При этом эффекты, достигнутые при применении терапии, направленной на ингибирование IL-4Rα, IL-4 и IL-13, были воспроизведены в серии крупных клинических исследований, в которых были продемонстрированы высокая эффективность терапии и благоприятный профиль безопасности. Действие дупилумаба основано на ингибировании α-субъединицы IL-4Rα [20, 21].

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении атопической бронхиальной астмы. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие IgE при АтД [7]. Пациенты, получавшие рекомбинантный гуманизированный моноклональный IgG1 (омализумаб) в течение 16 нед, не испытывали улучшений в конечных точках заболевания. Кроме того, у пролеченых пациентов отмечалось незначительное ухудшение показателей зуда [20].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что воздействие на ключевой центральный путь может оказать существенное терапевтическое воздействие на аллергические заболевания, характе-

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Bhattacharya T, Strom MA, Lio PA. Historical Perspectives on Atopic Dermatitis: Eczema Through the Ages. Pediatr Dermatol. 2016;33(4):375379.

https://doi.org/10.1111/pde.12853

2.Kramer ON, Strom MA, Ladizinski B, Lio PA. The history of atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2017;35(4):344-348. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2017.03.005

3.Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, Irvine AD. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Prim. 2018;4(1):1. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0001-z

4.Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine Ninth Edition. McGraw-Hill. 2017.

https://doi.org/10.1017/CBO9781107415324.004

5.Кожные и венерические болезни: Учебник. Под ред. Иванова О.Л. 2-е изд., Стереотипное. М. 2010.

Kozhnye i venericheskie bolezni: Uchebnik. Pod red. Ivanova OL. 2-e izd. Stereotipnoe. M. 2010. (In Russ.).

6.Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic Features of Atopic Dermatitis. Acta Dermatovener. 1980.

7.Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest. 2004;113(5):651-657. https://doi.org/10.1172/JCI200421060

8.Novak N, Kraft S, Bieber T. Unraveling the mission of FcepsilonRI on an- tigen-presenting cells. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1):38-44. Accessed April 2, 2019

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12532094

9.Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104(3):S99-S108.

https://doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70051-5

10.Laske N, Niggemann B. Does the severity of atopic dermatitis correlate with serum IgE levels? Pediatr Allergy Immunol. 2004;15(1):86-88. Accessed April 2, 2019

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14998387

11.Boguniewicz M, Leung DYM. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev. 2011;242(1):233-246. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01027.x

12.Toda M, Leung DYM, Molet S, et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):875-881. Accessed April 2, 2019. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12704372

13.Akdis M, Trautmann A, Klunker S, et al. T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector Th1 cells. FASEB J. 2003;17(9):1026-1035. https://doi.org/10.1096/fj.02-1070com

14.Brandt BE. Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis. J Clin Cell Immunol. 2011;02(03):1-25.

https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000110

15.Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, et al. Progressive activation of TH2/TH22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):13441354.

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.07.012

16.Noda S, Krueger JG, Guttman-Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(2):324-336.

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.11.015

17.Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.

https://doi.org/10.1038/nrd4624

18.Wynn TA. Type 2 cytokines: mechanisms and therapeutic strategies. Nat Rev Immunol. 2015;15(5):271-282.

https://doi.org/10.1038/nri3831

19.Nomura I, Gao B, Boguniewicz M, Darst MA, Travers JB, Leung DYM. Distinct patterns of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(6):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2003.08.049

20.Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016;375(24): 2335-2348.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1610020

21.Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017; 389(10086):2287-2303.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31191-1

Поступила в редакцию 02.04.19 Received 02.04.19 Принята к печати 30.04.19 Accepted 30.04.19