новая папка / лекция 3 - иммунология

1

Лекция 3 Формы иммунного ответа. Антителообразование, иммунологическая память, иммунологическая толерантность.

1.Антитела и антителообразование: а) природа и функции антител; б) строение антител; в) антигенность антител;

г) механизм взаимодействия антитела с антигеном; д) структурно-функциональные особенности иммуноглобулинов

класса G, M, A, E, D, рецепторные иммуноглобулины, нормальные антитела, моноклональные антитела, полные и неполные антитела, др. виды антител.

2.Иммунологическая память.

3.Иммунологическая толерантность.

Основные формы иммунного реагирования: антителообразование, иммунный фагоцитоз, опосредованный клетками киллинг, р-ции гиперчувствительности, формирование иммунологической памяти и иммунологической толерантности.

1.Антитела и антителообразование.

а) Природа и функции антител.

Одна из форм реагирования иммунной системы на внедрение в организм антигена – синтез антител, т.е. белковиммуноглобулинов, специфически реагирующих с антигенами. На их долю приходится 15-25% белков сыворотки крови или 1020 г/л. Обозначают символом Ig. Антитела синтезируются В- лимфоцитами и их потомками – плазматическими клетками. Иммуноглобулины существуют в форме циркулирующих антител или рецепторных молекул на ИКК, а также в форме патологических белков. Циркулирующие антитела подразделяются на сывороточные и секреторные. К антителам относятся белки Бенс-Джонса, являющиеся фрагментами молекулы иммуноглобулина (синтезируются при миеломной болезни).

В силу высокой специфичности антитела используют для диагностики, профилактики и лечения соматических и инфекционных болезней, на их основе созданы иммунобиологические препараты (лечебные и диагностические сыворотки, диагностикумы и др.).

2

б) Строение антител.

Иммуноглобулины являются гликопротеинами. При t>60* денатурируют. По своим свойствам и функциям подразделяют на 5 классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD. Специфически связываясь с антигенами, антитела осуществляют маркирование антигена, инактивацию токсинов и др. биологически активных молекул, участвуют в опсонизации антигена, лизисе клеток, фагоцитозе, в реакции ГЗТ, являются рецепторами для антигена на поверхности В-лимфоцитов.

Молекула Ig состоит из 2 тяжелых H (550-660 аминокислотных остатков, м.м. 50000) и 2 легких L (220 аминокислотных остатков, м.м 20000-25000) полипептидных цепей. Тяжелые и легкие цепи связаны между собой попарно дисульфидными связями – S-S-.

в) Антигенность антител.

Как и всякий белок, иммуноглобулин обладает антигенностью и выраженной иммуногенностью. В молекуле иммуноглобулина выделяют 4 типа антигенных детерминант:

-видовые детерминанты – характерны для всех особей данного вида, по ним можно идентифицировать видовую принадлежность антител;

-изотипические детерминанты – групповые, служат для дифференцировки иммуноглобулинов на 5 классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD;

-аллотипические детерминанты – индивидуальные, присущие данному организму;

-идиотипические детерминанты – отражают особенности строения антигенсвязывающего центра молекулы иммуноглобулина.

г) Механизм взаимодействия антитела с антигеном.

С антигеном взаимодействует не вся молекула иммуноглобулина, а лишь небольшой участок – антигенсвязывающий центр, или участок паратоп, который локализован в Fab-фрагменте (это фрагмент супервариабельных H или L-цепей, связывающийся с антигеном). Антитело взаимодействует не со всей молекулой антигена, а лишь с её определенной антигенной детерминантой.

Взаимодействия антигенантитело можно изобразить уравнением

3

АГ + АТ↔ ИК (иммунный комплекс)

Важное значение имеют особенности антител и антигена, а также условия взаимодействия их.

Антитела должны обладать аффинностью и авидностью. Аффинность характеризует уровень сродства антитела к

испытуемому антигену, степень совпадения (комплементарности) конфигураций антигенсвязывающего центра и антигенной детерминанты (подобно ключу в замочной скважине). Чем выше их комплементарность, т.е. чем больше они подходят друг к другу, тем больше образуется межмолекулярных связей и тем выше будет устойчивость ИК. Иммунный комплекс, образованный низкоаффинными антителами, неустойчив и быстро распадается на исходные компоненты.

Авидность – характеризует прочность связывания антитела и антигена, определяется аффинностью и числом антигенсвязывающих центров. При равной аффинности наибольшей авидностью обладают антитела класса М, т.к. они имеют 10 антигенсвязывающих центров, т.е. десятивалентны.

Эффективность взаимодействия антитела с антигеном зависит от пространственной доступности антигенной детерминанты для антигенсвязывающего центра молекулы иммуноглобулина и числа эпитопов в составе молекулы антигена, а также от условий реакции (ph, солевой состав, t).

д) Структурно-функциональные особенности иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины разных классов построены из одних и тех же элементов, о которых уже говорилось. Наиболее характерные особенности различных изотопов Ig в табл. 9.3 (стр. 217).

Ig G – иммуноглобулин класса G. Изотоп G составляет 7080% всех сывороточных иммуноглобулинов крови, 50% содержится в тканевой жидкости. Содержание в крови человека 12 г/л. Период полураспада – 25 сут. Валентность его 2, т.е. может связать 2 молекулы антигена, молекулярная масса – 150 кДа, конс. сед. – 7S.

Различают подтипы G1, G2, G3 и G4. Ig G синтезируется В- лимфоцитами и плазматическими клетками, хорошо

4

определяется в сыв. крови при первичном и вторичном иммунном ответе.

Ig G обладает высокой аффинностью, связывая комплемент, участвует в развитии аллергических реакций I типа (т.е. анафилаксии), обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 мес. после рождения, выделяется в секрет слизистых оболочек.

Ig M, молекулярная масса 900 кДа – самая крупная молекула из всех иммуноглобулинов, валентность 10, конст. сед.- 19 S, различают подтипы М1 и М2. Период полураспада 5 суток. Колво в сыв. крови ~ 1г/л, синтезируется предшественниками и зрелыми В-лимфоцитами; первым синтезируется в организме новорожденного.

Ig M обладает высокой авидностью, связывает комплемент, участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета.

Ig A существует в сывороточной и секреторной формах. Сывороточный Ig A – составляет 10-15% всех сывороточных

иммуноглобулинов, в сыворотке крови содержится 2,5 г/л; период полураспада 6 дней. Двухвалентный, т.е имеет два антигенсвязывающих центра, молекулярная масса 160 кДа, конст. сед. 7S, синтезируется В-лимфоцитами и плазматическими клетками; высоко аффинный, может быть неполным антителом (т.е. в РА и РП не связываются с антигеном), не связывает комплемент.

Секреторный Ig A – 4 или 6-валентный, молекулярная масса 350кДа, конст. седим. 13 S и выше, основной фактор местного иммунитета слизистых оболочек ЖКТ, мочеполовой системы и респираторных органов, предшествует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в слизистых оболочках; синтезируется В-лимфоцитами, активирует комплемент и фагоцитоз в слизистых оболочках.

Ig E – содержится в сыворотке крови всего 0,0025 г/л, молекулярная масса~190 кДа, конст. сед. 8S, синтезируется В- лимфоцитами и плазматическими клетками в основном в лимфоидной ткани бронхов и ЖКТ, не связывает комплемет, не проходит через плацентарный барьер, обладает тропностью к специфическм рецепторам тучных клеток и базофилов, участвует

5

вразвитии аллергической реакции I типа (анафилактический) и иммунного воспаления.

Ig D - содержится в сыворотке крови ~ 0,03г/л, молекулярная масса 185 кДа, конст. седим. 7S, не связывает комплемент, не проходит через плаценту, является рецептором предшественников В-лимфоцитов.

Рецепторные иммуноглобулины – располагаются на ЦПМ В- лимфоцитов, являются специфическими рецепторами для антигенов.

Нормальные антитела – в сыворотке крови человека всегда есть базальный уровень иммуноглобулинов, которые называются нормальными или естественными антителами. Это изогемагглютинины, направленные против эритроцитарных антигенов групп крови (система АВО), бактерий кишечной группы, кокков и некоторых вирусов. Нормальные антитела образуются без антигенной стимуляции. Они свидетельствуют о готовности организма к иммунному реагированию или о контакте

вдалеком прошлом с антигенами.

Моноклональные антитела – антитела, синтезируемые и секретируемые одним клоном антителообразующих клеток, т.е. клеток, генетически идентичных, происходящих из одного и того же зрелого В-лимфоцита. В естественных условиях моноклональные антитела получить невозможно из-за того, что на одну и ту же антигенную детерминанту одновременно реагирует до 100 незначительно различающихся антигенной специфичностью клонов В-лимфоцитов, это поликлональные антитела.

Моноклональные антитела можно получить используя методику получения клеточных гибридов – гибридом. Суть её заключается в том, что гибридные клетки можно получить путем слияния иммунных В-лимфоцитов с миеломной (опухолевой) клеткой – такие клетки получили название гибридом. Гибридомы хорошо размножаются на искусственных питательных средах и в организме животных и неограниченно продуцируют антитела.

Гибридомные моноклональные антитела используют при создании диагностических и лечебных иммунобиологических препаратов.

Полные и неполные антитела.

6

Полные антитела (in vitro) дают реакции агглютинации и преципитации (Ig M).

Неполные – не дают РА и РП.

Выявляют неполные антитела в реакции Кумбса. Другие виды антител:

-тепловые антитела – взаимодействуют с антигеном при t 37°С;

-холодовые антитела – при t 4-10°С.

Комплементсвязывающие антитела активируют комплемент по классическому пути, есть и комплементнесвязывающие.

Каталитически активные антитела – абзимы. Получены белки со свойствами антител:

-одноцепочечные – антитела проявляют блокирующее действие; -бифункциональные антитела направленного действия; -иммунотоксины – гибрид токсина и иммуноглобулинов.

Синтезируются живыми биологическими системами.

Имеют большое будущее, будут использовать для иммунодиагностики, профилактики и лечения инфекционных, онкологических, аллергических и др. болезней.

2.Иммунологическая память.

При повторной встрече с одним и тем же антигеном организм отвечает более активным и быстрым формированием иммунитета (вторичный иммунный ответ). Этот феномен называется иммунологической памятью и распространяется на гуморальный и клеточный иммунитет, высоко специфичен к конкретному антигену и обусловлен В-лимфоцитами и Т-киллерами. Иммунологическая память формируется всегда и сохраняется долго, даже десятилетиями, защищая организм от повторной инфекции.

Отрицательная сторона иммунологической памяти: пересадка иммунологически несовместимых органов и тканей завершается отторжением трансплантата и формированием посттрансплантационного иммунитета. Повторная пересадка тех же тканей вызывает криз отторжения.

3.Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность – явление, обратное иммунному ответу и иммунологической памяти. На повторное введение антигена вместо выработки иммунитета организм проявляет инертность, безответность, т. е. толерантность(терпимость).

7

Иммунологическую толерантность вызывают антигены – толерогены, ими могут быть практически все антигены, но чаще всего полисахариды.

Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной.

При врожденной толерантности отсутствует иммунная реакция на собственные антигены.

Приобретенная толерантность создается при введении в

организм иммунодепрессантов – веществ, подавляющих иммунитет или путем введения антигена в эмбриональный период или первые дни после рождения человека.

Активная толерантность создается толерогеном, который формирует специфическую толерантность.

Пассивная толерантность создается введением в организм веществ, снижающих активность ИКК.

Поливалентная иммунологическая толерантность – возникает на все антигенные детерминанты данного антигена.

Расщепленная или моновалентная толерантность возникает при избирательной невосприимчивости отдельных детерминант антигена.

Для возникновения иммунологической толерантности важны дозы антигена, продолжительность его воздействия, степень чужеродности антигена, его иммуногенность.

В развитии иммунологической толерантности участвуют Т- и В-лимфоциты и механизмы иммунной системы.

Причины развития иммунной толерантности:

1)Потеря антигенспецифических рецепторов и связанная с ней блокада ИКК;

2)Блокада пролиферативной и биосинтетической активности лимфоцитов-эффекторов;

3)Быстрая инактивация антигена антителами;

4)Программированная гибель (апоптоз) лимфоцитов антигенспецифических клонов.

Адаптивный перенос иммунологической толерантности – создание пассивного иммунитета у реципиента за счет введения ему лимфоцитов от иммунизированного или сенсибилизированного донора.

Иммунологическая толерантность имеет практическое значение – используется при пересадках органов и тканей, для

8

подавления аутоиммунных реакций, лечения аллергий, для течения нормальной беременности и в др. случаях.