Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_
.pdfК линика
Для эндемического варианта характерно вовлечение в опухолевый процесс лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, глазницы, мягких тканей лица. Спорадический вариант ЛБ отличается поражением тонкой и толстой кишки, брыжейки, желудка, лимфатических узлов забрюшинного пространства, печени, селезенки. Типично вовлечение ЦНС, яичников, яичек. Костный мозг поражается в 20–30 % случаев. Как правило, заболевание дебютирует быстрым увеличением живота за счет интенсивного роста опухоли и нарастающего асцита. Возможно развитие кишечной непроходимости за счет как опухолевого поражения кишки, так и ее сдавления, же- лудочно-кишечного кровотечения на фоне специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. Развитие острой почечной недостаточности может быть обусловлено специфическим поражением почек либо прорастанием и сдавлением мочеточников. Практически всегда есть В-симптомы.
Характерны быстрое истощение, выраженная потливость, лихорадка до фебрильных цифр. Возможно изолированное поражение единичного периферического лимфоузла. В большинстве случаев поражение брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом, вовлекающим несколько внутренних органов, реже имеются множественные очаговые поражения печени, почек, поджелудочной железы, кишечника. В редких случаях при спорадическом варианте ЛБ поражаются кости лицевого скелета (верхняя и нижняя челюсти, глазница), мягкие ткани лица, вальдейерово кольцо, рото- и/или носоглотка. Как правило, больные поступают в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями.
Для ВИЧ-ассоциированного варианта характерны генерализованная лимфаденопатия, поражение селезенки и частое вовлечение в опухолевый процесс костного мозга (30–38 %).
Диагностика
Диагноз ЛБ основывается на трех основных методах: морфологическом, иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом. При наличии специфического асцита, плеврита, нейролейкоза, опухолевого поражения костного мозга возможно установление диагноза на основании морфологического, иммунофенотипического (проточная цитометрия) и цитогенетического исследований опухолевых клеток биологических жидкостей без гистологического исследования. При поражении желудка, толстой кишки целесообразно выполнение малоинвазивных вмешательств: гастро/ колоноскопии с биопсией с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и цитогенетическим исследованиями (FISH).
305
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Морфологическая характеристика
Гистология: диффузный рост мономорфных средних клеток одинаковых размера и формы с круглым или овальным ядром, по размеру превышающим ядро малого лимфоцита. В ядре множественные базофильные нуклеолы. Характерны многочисленные митозы. Типична картина звездного неба, обусловленная присутствием большого числа макрофагов. В цитологическом препарате выявляется мономорфный клеточный состав: клетки мелкие, по размеру сопоставимы с лимфоцитом, с нежной структурой хроматина (бластной) и интенсивно базофильной вакуолизированной цитоплазмой. Характерно присутствие большого количества макрофагов и митозов.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют мембранный IgM и В-клеточные антигены (CD20+, CD79a+, BCL-6+, CD10+, CD23–, CD5–, CD34–, TdT–, BCL-2–), фракция пролиферирующих клеток (Ki-67) крайне высокая — приближается к 100 %. Экспрессия маркеров CD10 и BCL-6 подтверждает происхождение клеток ЛБ из герминативного центра.
Цитогенетика: перестройки гена с-MYC выявляются в 100 % случаев ЛБ и служат одним из главных диагностических критериев этого заболевания.
Стадирование
Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование по S. Murphy (аналогично St. Jude) (табл. 17.8).
Лечение
Самая быстро растущая из всех злокачественных новообразований ЛБ отличается высокой химиочувствительностью. У 80–90 % больных удается получить длительные полные клинико-гематологические и цитогенетические ремиссии в первой линии при проведении интенсивной ВДХТ, однако терапия рецидивов остается нерешенной проблемой. Показанием к началу специфической терапии является установленный диагноз ЛБ. Агрессивный характер опухоли определяет необходимость безотлагательного начала лечения, включая экстренное купирование имеющихся хирургических осложнений (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация), коррекцию электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома. При наличии острой почечной недостаточности ХТ должна быть начата на фоне гемодиализа.
В настоящее время основным методом лечения ЛБ является короткая импульсная высокоинтенсивная ХТ ± ритуксимаб. При редко встречающихся локальных стадиях заболевания число курсов ХТ снижено в соответствии с протоколами.
306
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Таблица 17.8. Стадии лимфомы Беркитта по S. Murphy
Стадия |
Определение |
IОдна локальная экстранодальная или нодальная опухоль, за исключением медиастинальной, абдоминальной и эпидуральной локализации
IIОдна экстранодальная опухоль с поражением регионарных лимфоузлов Две и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы Две одиночные экстранодальные опухоли с/без поражения регионарных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы
Первичная опухоль ЖКТ, локализованная в илеоцекальной области с/без поражения мезентериальных лимфоузлов Исключаются медиастинальные, абдоминальные и эпидуральные опухоли
IIR — резецированная опухоль (макроскопически полностью удалена) IINR — нерезецированная опухоль (макроскопически не полностью удалена)
IIIДве одиночные экстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы Две и более области лимфоузлов по обе стороны диафрагмы Все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальные, плевральные) Все обширные внутрибрюшные опухоли (нерезектабельные)
Все параспинальные и эпидуральные опухоли вне зависимости от других мест поражения
IV |
Любая из перечисленных выше локализаций опухоли с поражением |
|
в дебюте ЦНС и/или костного мозга (бластные клетки < 25 %) и/или |
|
мультифокальным поражением скелета |
|
Лимфома/лейкоз Беркитта (В-клеточный ОЛЛ по типу L3): в костном мозге |
>25 % опухолевых клеток
Кфакторам плохого прогноза, требующим интенсификации терапии, относятся поражение костного мозга и ЦНС, повышение ЛДГ > 2 верхних границ нормы, поражение почек, костей (мультифокальные очаги),
размер опухоли более 10 см.
В настоящее время для лечения ЛБ могут быть рекомендованы следующие протоколы ПХТ: HyperCVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB-95, CODOX-M/ IVAC+/-R, R-NHL-BFM-90/95, B-НХЛ 2004 маб.
Программа «ЛБ-М-04» (модифицированная NHL-BFM-90) представляет собой последовательное проведение 4 курсов ХТ — блоки А–С–А–С с интервалом между ними (от 1-го дня предшествующего курса до 1-го дня следующего курса) 21 день. Общая продолжительность лечения составляет 3 мес. Введение ритуксимаба осуществляется в 0-й день каждого блока.
ПРЕДФАЗА:
циклофосфамид — 200 мг/м2 в/в капельно в 1–5-й день;
дексаметазон — 10 мг/м2 в/в капельно в 1–5-й день.
БЛОК А (в/в):
дексаметазон — 10 мг/м2 в 1–5-й день с постепенной отменой;
винкристин — 2 мг в 1-й день;
ифосфамид — 800 мг/м2 в 1–5-й день + месна по схеме;
метотрексат — 1500 мг/м2 в 1-й день круглосуточная в/в инфу-
307
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
зия + лейковорин по схеме;
цитарабин — 150 мг/м2 2 раза в сутки в 4-й и 5-й дни;
этопозид — 100 мг/м2 в 4-й и 5-й дни;
доксорубицин — 50 мг/м2 в 3-й день.
БЛОК С (в/в):
дексаметазон — 10 мг/м2 в 1–5-й день с постепенной отменой;
винбластин — 10 мг в 1-й день;
метотрексат — 1500 мг/м2 в 1-й день круглосуточная в/в инфузия + лейковорин по схеме;
цитарабин — 2000 мг/ м2 2 раза в сутки во 2–3-й день;
этопозид — 150 мг/м2 в 3–5-й день.
Всем больным ЛБ осуществляется профилактика нейролейкоза. При обнаружении в спинномозговой жидкости при первой диагностической люмбальной пункции цитоза свыше 15/3 (за счет опухолевых клеток) диагностируется нейролейкоз. Лечебные пункции с интратекальным введением трех препаратов проводят 3 раза в неделю до получения трех результатов исследования спинномозговой жидкости, свидетельствующих о нормализации ее клеточного состава.
У пациентов пожилого возраста возможно применение курса DA- EPOCH-R.
Сопроводительная терапия и лечение осложнений
При проведении ПХТ возможны осложнения. Для их коррекции осуществляют следующие мероприятия:
профилактика мочекислой нефропатии (аллопуринол);
комплекс мероприятий по профилактике синдрома лизиса опухоли;
обеспечение адекватного венозного доступа — периферический или центральный венозный катетер; порт-система, PICC;
профилактика тромботических осложнений — антикоагулянтная терапия (круглосуточная в/в инфузия гепарина; НМГ);
профилактика и лечение тошноты и рвоты — противорвотная терапия (ондансетрон, гранисетрон);
с целью соблюдать 7-дневный интервал между введениями химиопрепаратов и уменьшить период нейтропении вводится Г-КСФ;
гемотрансфузионная заместительная терапия концентратами тромбоцитов проводится при развитии тромбоцитопении III–IV степени; при развитии анемии III–IV степени и анемического синдрома переливают эритроцит-содержащие компоненты крови;
профилактика эрозивно-язвенного повреждения слизистой желудка (ингибиторы протонной помпы, антацидные средства).
308
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Терапия второй линии
При наличии первично резистентной ЛБ (прогрессирование заболевания, ранний рецидив) эффективность терапии второй и последующих линий минимальна. Рецидивы ЛБ, как правило, развиваются в первые 6–9 мес. после завершения лечения, поздние рецидивы крайне редки.
Вкачестве терапии второй линии можно использовать режим R-ICE либо другие курсы интенсивной иммунохимиотерапии, содержащей препараты, ранее не применявшиеся. Большинство рецидивов ЛБ инкурабельно. ВДХТ и ТГСК могут быть рекомендованы при достижении 2-й ремиссии.
В1-й ремиссии ТГСК не показана.
Оценка эффективности лечения
В процессе терапии перед каждым курсом необходимо оценить локальный и системный ответы на лечение. Выполнение значимых диагностических исследований показано после каждых 2 курсов терапии. При вовлечении костного мозга в дебюте заболевания проводят его исследование после каждого курса до достижения гематологической ремиссии (обычно санация костного мозга происходит после 1-го курса). Контроль объемных образований требуется до достижения полной редукции; при сохранении остаточного образования необходимо проведение его биопсии и ПЭТ-исследования. При отсутствии данных за активный опухолевый процесс следует продолжать терапию по протоколу, при диагностике остаточной опухоли — решить вопрос об изменении терапии и проведении ТГСК.
17.9. Множественная миелома
Множественная миелома (ММ; миеломная болезнь, болезнь Рустицко- го—Калера) — В-зрелоклеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин (парапротеин).
Эпидемиология
Частота составляет 1 % всех типов злокачественных новообразований, 2-е по частоте заболевание среди гемобластозов. Заболеваемость ММ составляет 6–7 случаев на 100 000 населения в год. Пик заболеваемости приходится на 60–70 лет, менее 3 % больных моложе 40 лет.
Этиология и патогенез
Этиология ММ малоизучена. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминативных центров лимфатических узлов, мигри-
309
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
руя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при ММ — следствие клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулинов. Данным клеткам из-за способности связываться с антигенами удалось избежать природного отбора в герминативных центрах и запрограммированной клеточной гибели. Микроокружение играет решающую роль в процессах опухолевой адгезии и неоангиогенеза, нарушении баланса между остеобластами и остеокластами, а также в паракринной стимуляции опухолевого роста путем продукции разнообразных цитокинов.
К линика
Развернутой клинической картине ММ обычно предшествует бессимптомный период различной длительности.
Для ММ характерны:
остеодеструкции и оссалгический синдром; рентгенологические признаки поражения костной ткани — генерализованный остеопороз, очаги остеодеструкции, патологические переломы;
миеломная нефропатия и почечная недостаточность диагностируется у 30–40 % больных ММ, у 20 % больных развивается в процессе лечения. Причина миеломной нефропатии многофакторна (восходящий нефросклероз, обусловленный реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев большими количествами легких цепей иммуноглобулинов; гиперкальциемия, гиперурике-
мия, дегидратация, инфекции, применение НПВС). У 1/3 больных азотемия становится причиной смерти;
гиперкальциемия — результат костных деструкций и фактор, усугубляющий почечную недостаточность. К клиническим признакам гиперкальциемии относятся тошнота, рвота, жажда, слабость, запор, полиурия, изменение психического статуса;
синдром гипервязкости обусловлен высоким содержанием в сыворотке парапротеинов, наиболее часто встречается при миеломе G и А. Манифестирует кровоточивостью, нарушением зрения и сознания (сопор, кома), сердечной недостаточностью. Обычно диагностируют синдром при уровне парапротеина более 40 г/л;
анемия — один из самых частых клинических признаков ММ. Обусловлена влиянием ряда факторов — плазмоклеточная инфильтрация костного мозга, почечная недостаточность, снижение уровня ЭПО;
иммунодефицит и предрасположенность больных к инфекциям обусловлены сниженной продукцией нормальных иммуноглобулинов, нарушением антителообразования, функциональной дефектностью гранулоцитов.
310
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Классификация
ММотносится к парапротеинемическим гемобластозам. Данная группа заболеваний также включает моноклональную гаммапатию неясного генеза, солитарную плазмоцитому, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, острый плазмобластный лейкоз. Согласно иммунохимической классификации выделяют пять основных форм ММ: G, А, D, E и Бенс-Джонса; к редким формам относят несекретирующую и М-миелому.
Частота распределения иммунохимических типов миеломы примерно следующая: G-миелома диагностируется в 60 % случаев, A-миелома — в 20 %, D-миелома — в 2 %, Е-миелома — менее чем в 0,1 %, миелома Бенс-Джонса — в 18 %, несекретирующая форма встречается не более чем у 2 % больных.
Диагностика
Для установления диагноза ММ необходимо морфологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли, а также выявление продукта синтеза опухолевых клеток — парапротеина. Обнаружение лишь моноклональной гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеинемического гемобластоза. Для диагностики парапротеинемии используют иммунохимические методы — электрофорез и иммунофиксацию. Иммунохимическое исследование — комплексный анализ, состоящий из двух этапов. На этапе скрининга проводят электрофорез белков сыворотки и мочи, определяют количество иммуноглобулинов основных 3 классов и соотношение κ/λ (рис. 17.1 и 17.2). В типичных случаях такой объем исследований достаточен для обнаружения и характеристики парапротеинемии. При невысоком уровне секреции, наличии «ложных парапротеинов», большом количестве белков неиммуноглобулиновой природы выполняют иммунофиксацию и иммуноэлектрофорез.
Методы лучевой диагностики
Рентгенография костей, включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника в двух проекциях, таз, плечевые и бедренные отделы. Рентгенография считается наиболее распространенным методом лучевой диагностики поражения костей, однако этот метод позволяет выявить поражение скелета лишь при наличии структурных изменений, которые можно визуализировать при деминерализации костной ткани на 30–40 %. Это ведет к недооценке генерализованной остеопении и повышению риска ранних компрессионных переломов позвонков.
КТ костей рекомендуется при боли в костях при отсутствии патологии на рентгенограммах.
311
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Рис. 17.1. Пример иммунохимического анализа крови у больного с парапротеинемией
МРТ показана при подозрении на компрессию спинного мозга, для уточнения характера и размеров мягкотканного компонента, исходящего из пораженной кости. Выполнение МРТ целесообразно при бессимптомной ММ, т. к. позволяет в ряде случаев выявить невидимые на рентгенограммах очаги поражения костей, наличие которых можно предположить клинически. МРТ позвоночника и таза является обязательным методом исследования у больных с предполагаемым диагнозом солитарной плазмоцитомы.
Рис. 17.2. Пример иммунохимического анализа мочи у больного с парапротеинемией
312
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Критерии диагноза ММ
Плазматические клетки в костном мозге ( 10 %) и/или плазмоклеточная опухоль в биопсийном материале пораженной ткани.
Моноклональный белок в сыворотке и/или в моче (за исключением пациентов с несекретирующей ММ).
Вызванная ММ дисфункция органов ( 1 из следующих признаков):
1) |
гиперкальциемия (сывороточный кальций > |
2,65 ммоль/л, |
|
или > 11,5 мг/дл); |
|
2) |
почечная недостаточность (сывороточный |
креатинин > |
|
177 мкмоль/л, или > 2 мг/дл); |
|
3)анемия (гемоглобин < 100 г/л или на 20 г/л ниже нормального уровня);
4)поражение костей (остеолитические очаги в костях, остеопороз,
патологические переломы).
Тлеющая (бессимптомная) миелома. Диагноз тлеющей (бессимптомной) миеломы до сих пор устанавливают по соответствию минимальным критериям, но при бессимптомном течении заболевания:
уровень М-протеина в сыворотке 30 г/л и/или присутствие М-протеина в моче;
количество клональных плазматических клеток в костном мозге
10 %;
отсутствие поражения органов и тканей (включая остеолиз), а также симптомов, связанных с миеломой.
Симптоматическая миелома. Основной критерий диагностики симптоматической миеломы, который обосновывает необходимость лечения, — обнаружение патологических изменений в органах и тканях, включающих анемию, гиперкальциемию, очаги литического поражения костей, почечную недостаточность, синдром повышенной вязкости крови, амилоидоз или рецидивирующие инфекции.
Критерии:
парапротеин в сыворотке и/или моче;
клональные плазматические клетки в костном мозге или плазмоцитома;
поражение органов (включая остеолиз) или тканей, связанное с миеломой.
Стадирование
В мире широко используется несколько диагностических систем, в т. ч. система стадирования Durie—Salmon (табл. 17.9).
313
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi
Таблица 17.9. Стадии множественной миеломы по В. Durie и S. Salmon
Стадия |
Критерии |
Медиана общей |
|
выживаемости, годы |
|||
|
|
Совокупность следующих признаков:
|
Уровень гемоглобина > 100 г/л |
|
|
Нормальный уровень кальция в сыворотке |
|
|
Нормальная рентгенологическая картина или |
|
I |
одиночный очаг поражения |
6,5 |
|
Низкий уровень М-протеина: |
|
|
• IgG < 50 г/л |
|
|
• IgA < 30 г/л |
|
|
Белок Бенс-Джонса < 4 г/сут |
|
II |
• Показатели, средние между I и III стадией |
5 |
|
Один или более из следующих признаков: |
|
|
Уровень гемоглобина < 85 г/л |
|
|
Уровень кальция в сыворотке выше нормы |
|
|
Множественные поражения костей |
|
III |
(> 3 литических очагов) |
2 |
Высокий уровень М-протеина:
• IgG > 70 г/л
• IgA > 50 г/л
Протеинурия Бенс-Джонса > 12 г/сут
Дополнительные критерии стадирования, отражающие функцию почек: А — нормальная (креатинин сыворотки < 177 мкмоль/л, или 2 г/дл); В — сниженная (креатинин сыворотки 177 мкмоль/л, или 2 г/дл). К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении
диагноза ММ относятся высокий уровень β2-микроглобулина и снижение уровня альбумина в сыворотке, высокий уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии: t(4;14), t(14;16), t(11;14), del(17p13), del(13q) и 1q+. Делеция 13q является неблагоприятным прогностическим фактором, когда выявляется при кариотипировании, но не посредством FISH. Исходные прогностические признаки позволяют прогнозировать продолжительность жизни больных и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактики лечения больных ММ.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику ММ проводят с другими вариантами парапротеинемических гемобластозов (моноклональной гаммапатией неясного генеза, несекретирующей миеломой, солитарной плазмоцитомой, макроглобулинемией Вальденстрема, болезнями тяжелых цепей, острым плазмоклеточным лейкозом), метастатическими раковыми процессами, лимфопролиферативными заболеваниями, болезнями соединительной ткани (табл. 17.10).
314
Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi