Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

Эпидемиология

Заболеваемость ЛХ составляет 2–3 случая на 100 000 населения в год. Болеют чаще мужчины, эта закономерность особенно характерна для детей. ЛХ встречается в любом возрасте. Пик заболеваемости приходится на 15–35 лет, достигая максимума в интервале 20–25 лет.

Этиология и патогенез

Инфекционная природа заболевания, связь с микобактериями и вирусами фактически не подтвердились, хотя при инфицировании ВЭБ риск заболевания возрастает, как и при ВИЧ-инфекции. Клетки Березовского— Штернберга, характерные для этого заболевания, происходят из В-клеток фолликула в результате мутаций. Обнаружены количественные изменения хромосом в этих клетках.

Клиника

Клиническая картина при ЛХ весьма многообразна и определяется локализацией и распространенностью опухолевого процесса, наличием симптомов интоксикации. Как правило, основным и первым проявлением заболевания бывает увеличение лимфатических узлов. Чаще всего поражаются шейные, надключичные лимфатические узлы, реже — подключичные, подмышечные, паховые. Поражение медиастинальных лимфатических узлов проявляется сухим кашлем, одышкой, болью в груди, синдромом сдавления верхней полой вены. Болевым синдромом может сопровождаться поражение забрюшинных лимфатических узлов. Вовлечение в процесс селезенки встречается в 30–35 % случаев и может проявляться спленомегалией, наличием в ней очаговых изменений. Из органов чаще всего поражаются легкие (до 30 % случаев), причем специфической рентгенологической картины не существует, а аускультативная симптоматика, как правило, отсутствует. Изменения в легочной ткани могут носить очаговый (локальный очаг или множественные очаговые изменения) или инфильтративный характер. Возможно поражение костей с преимущественной локализацией в позвонках, ребрах, тазовых костях, грудине.

Поражение костного мозга встречается достаточно редко, как правило, при генерализованных стадиях заболевания и может протекать как бессимптомно, так и с изменениями в гемограмме (анемия, тромбоцитопения). Вовлечение в процесс костного мозга можно установить только при проведении трепанобиопсии.

Диагностика поражения печени представляет достаточно большие трудности в связи с отсутствием патогномоничных признаков. Такие признаки, как увеличение размеров органа, наличие очаговых изменений, повышение уровня печеночных ферментов, по отдельности не позволяют

275

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Группа больных с распространенным стадиями, неблагоприятный прогноз:

больные со IIВ стадией и следующими факторами риска: массивное образование в средостении и/или стадия Е;

все больные с III–IV стадией.

В соответствии с международным прогностическим индексом (IPI) выделяют следующие прогностически неблагоприятные факторы:

альбумин сыворотки < 40 г/л;

гемоглобин < 105 г/л;

мужской пол;

возраст 45 лет;

стадия IV;

лейкоцитоз 15 109/л;

лимфопения < 8 % или < 600/мкл.

Лечение

Стандартом лечения ранних стадий ЛХ с благоприятным прогнозом являются 2–4 цикла ПХТ по схеме ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) с последующей лучевой терапией в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в стандартном режиме (разовая очаговая доза [РОД] 2 Гр 5 дней в неделю).

Для ранних стадий ЛХ с неблагоприятным прогнозом стандартным лечением являются 4–6 циклов ПХТ по схеме ABVD в сочетании с лучевой терапией (СОД 30 Гр) на зоны исходного поражения. В группе больных с соматически сохранным статусом моложе 50 лет существует возможность применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей лучевой терапией в СОД 30 Гр на зоны исходного поражения. Также альтернативой у пациентов со IIВ стадией и такими факторами риска, как повышенное СОЭ и/или поражение 3 и более лимфатических коллекторов, а также у пациентов с I–IIА стадией с массивным образованием в средостении возможно проведение 4–6 курсов ПХТ по схеме BEACOPP-14.

При распространенной стадии в группе неблагоприятного прогноза, с IPI 3–7, у молодых пациентов до 50 лет и в группе соматически сохранных пациентов старше 50–60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний предусматривается проведение ПХТ по программе ВЕАСОРР-14 (6–8 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см (СОД 30 Гр). Больным старше 60 лет проводится 6–8 циклов ABVD с последующей лучевой терапией на остаточную опухоль более 2,5 см в СОД 30 Гр.

Схемы ПХТ представлены в табл. 17.3 и 17.4.

279

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Таблица 17.3. Курс AВVD

Цикл возобновляется на 15-й день от начала предыдущего курса при условии отсутствия инфекционных осложнений, удовлетворительном состоянии больного. В связи с выраженным миелотоксическим эффектом курсы проводятся с обязательной поддержкой КСФ.

*При отсутствии прокарбазина возможна замена на дакарбазин 375 мг/м2 в/в

в1-й день.

Лечение нодулярного лимфоидного преобладания ЛХ. Лечение этого варианта ЛХ проводится по тем же принципам, что и лечение классической ЛХ. В связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками CD20 рецепторов и учитывая результаты ряда клинических исследований, рекомендуется добавлять ритуксимаб к стандартной терапии первой линии. Больным с IA стадией без факторов риска можно проводить локальную лучевую терапию в СОД 30 Гр в сочетании с ритуксимабом или СОД 36 Гр без ритуксимаба.

Оценка эффективности лечения

Эффективность проводимого противоопухолевого лечения оценивают после каждых 2 курсов ХТ.

280

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Непосредственная эффективность лечения оценивается по динамике размеров и числу опухолевых очагов. Для оценки эффекта должны использоваться те же диагностические методы, которые применялись изначально.

Полная ремиссия констатируется при полном отсутствии клинических признаков болезни и отсутствии остаточных образований.

При наличии стабильных остаточных образований и отсутствии клинических признаков болезни констатируется неуточненная полная ремиссия, а в отсутствие отрицательной динамики в течение 1 года — полная ремиссия заболевания. При возможности выполнения ПЭТ полная ремиссия устанавливается сразу, если остаточные образования ПЭТ-отрицательны.

Прогрессирование заболевания констатируется при появлении во время лечения новых очагов поражения и/или при увеличении первичных очагов поражения. Прогрессирование заболевания необходимо подтверждать гистологически.

Рецидивы заболевания — ранние (в течение 1-го года) и поздние — также подтверждаются гистологически.

Тактика лечения при рецидивах и прогрессировании ЛХ

Методом выбора для больных 50–65 лет с первым рецидивом и рефрактерным течением ЛХ (ранний рецидив, не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование) является высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией (аутоТГСК). Однако эта терапия позволяет достичь длительных ремиссий только у половины таких больных ЛХ. При прогрессировании или раннем рецидиве (в течение 12 мес.) после ВДХТ прогноз становится крайне неблагоприятным: медиана общей выживаемости не превышает 1 года.

Одним из новых подходов к терапии ЛХ стало создание брентуксимаба ведотина — конъюгата моноклонального антитела против антигена CD30 и противоопухолевого агента. Препарат показан для лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30-позитивной ЛХ после аутоТГСК или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутоТГСК или комбинированная ХТ не рассматриваются как вариант лечения. Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациенту с рецидивирующей/ рефрактерной ЛХ рекомендуется пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

281

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

17.3. Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-позитивных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке.

Эпидемиология

ХЛЛ — самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в европейских странах составляет 4:100 000 в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах — 69 лет. В РФ ХЛЛ выявляется реже, медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года.

К линика

Часто заболевание остается бессимптомным и проявляется лишь лимфоцитозом в крови. Однако у многих больных рано выявляют распространенную лимфаденопатию, печень и селезенка увеличены за счет лимфоцитарной инфильтрации. Дефицит иммунитета приводит к инфекционным осложнениям.

Диагностика

Диагноз ХЛЛ базируется на данных общего анализа крови и результатах иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови. В мазке крови и костного мозга клетки ХЛЛ выглядят как лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром и частично агрегированным хроматином, без отчетливого ядрышка. Клетки ХЛЛ экспрессируют В-клеточные антигены CD19, CD20, CD22, CD79а в сочетании с Т-клеточным маркером CD5 и активационным маркером CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b на клетках ХЛЛ ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах. Диагноз устанавливается при выявлении более 5000 опухолевых В-лимфоцитов в 1 мкл крови. Для ХЛЛ характерно наличие в мазке крови разрушенных клеток — теней Гумпрехта.

Цитогенетические аномалии при ХЛЛ включают трисомию 12 (40 %), аномалии 14q (25 %) и длинных участков хромосом 6, 11, 13. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Проводить FISH-исследование рекомендовано только в случае показаний к началу терапии. Желательно исследовать наличие t(11;14), t(11q;v), +12, del(11q), del(13q).

282

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с другими CD19/CD5+ лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома из малых лимфоцитов, лимфома из клеток зоны мантии, лимфома из клеток маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома).

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что число моноклональных В-лимфоцитов в крови не превышает 5000/мкл. ХЛЛ и лимфома из малых лимфоцитов биологически представляют одну опухоль, поэтому иммунофенотип аналогичен ХЛЛ. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатических узлов.

При выявлении более 55 % пролимфоцитов в крови диагностируется В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, иммунофенотип которого крайне вариабелен, характеризуется высокой экспрессией В-клеточных маркеров и вариабельной экспрессией CD23 и CD5.

Для лимфомы из клеток мантийной зоны также характерна экспрессия CD5, но не CD23.

Стадирование

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации J. Binet (табл. 17.5).

Под лимфатическими областями понимают:

шейные лимфатические узлы;

подмышечные лимфатические узлы (c одной или двух сторон);

паховые лимфатические узлы (c одной или двух сторон);

печень;

селезенку.

При формулировке диагноза указывают следующие параметры:

стадия по классификации J. Binet (указывается на текущий момент);

Таблица 17.5. Критерии классификации хронического лимфолейкоза по J. Binet

283

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

указание на высокий риск (наличие делеции 17p, мутаций TP53);

предшествующая терапия;

фаза заболевания: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (1-й, 2-й и т. д.), прогрессирование;

осложнения.

Таким образом, в диагнозе указывается то, что существенно для описания текущей ситуации и влияет на принятие решения и выбор терапии.

Лечение

ХЛЛ в настоящее время неизлечим, а большинство пациентов — пожилые люди. В связи с этим возраст, совокупность и тяжесть сопутствующих заболеваний в основном определяют задачи лечения. Распределение пациентов на терапевтические группы основывается на соматическом статусе больных и наличии сопутствующих заболеваний. Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний (CIRS, cumulative illness rating score).

При выборе терапии в реальной клинической практике оценивают следующие группы факторов:

1)характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза;

2)состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с ХЛЛ;

3)факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к конкретному препарату, выраженность и продолжительность ответа на

ранее проводившееся лечение, характер токсичности ранее проводившегося лечения.

Примерно у 40 % пациентов (2/3 больных, имеющих стадию А в дебюте) отмечается медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. У небольшой группы больных с бессимптомным течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает никогда. Наличие такой группы больных делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии.

Показания для начала терапии ХЛЛ:

один или более симптомов интоксикации: потеря > 10 % массы тела за 6 мес., статус по ECOG 2, субфебрильная лихорадка без признаков инфекции, ночные поты без признаков инфекции;

нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга;

аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону;

284

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi