Клінічна фармакологія Яблучанський

(зв’язування у просвіті ШКТ); метоклопрамідом, прозеріном (посилення моторики ШКТ) вірогідне зниження біодоступності дігоксина. Також можливе збільшення біодоступності: з антибіотиками широкого спектру дії, що пригнічують кишкову мікрофлору (зменшення руйнування у ШКТ).

Бета-адреноблокатори і верапаміл підсилюють негативну хронотропну дію і знижують силу інотропного ефекту. Хінідин, метілдопа, спіронолактон, аміодарон, верапаміл підвищують концентрацію препарату в крові унаслідок конкурентного зниження секреції проксимальними канальцями нирок. Знижують переносимість прийому дігоксину глюкокортикостероїди (внаслідок розвитку гіпокаліємії), тіазидні діуретики (розвиток гіпокаліємії та гіперкальціємії), солі Ca2+, особливо при в/в введенні. Бутадіон, ібупрофен, резерпін, рифампіцин, метоклопрамід, калійзберігаючі діуретики перешкоджають розвитку гипокаліємії і редукують ризик відносного передозування. Індуктори мікросомального окислення (барбітурати, фенілбутазон, фенітоїн, рифампіцин, протиепілептичні, пероральні контрацептиви) можуть стимулювати метаболізм дигітоксина (при їх відміні можлива дигіталісна інтоксикація). Сумісне призначення дігоксина з симпатоміметиками підвищує ризик розвитку аритмій. Антихолінестеразні лікарські засоби збільшують вірогідність розвитку брадикардії.

Тести для контролю

1.Хворий 67 років, який страждає на ревматизм, недостатність мітрального клапану, раптово відчув напад серцебиття. При обстеженні виявлено тахісистолічну форму фібриляції передсердь і збільшення проявів серцевої недостатності, хрипи в нижніх ділянках легенів. Який препарат найдоцільніше призначити?

A.Лідокаїн.

B.Ніфедипін.

C.Пропранолол.

D.Дігоксин.

E.Верапаміл.

2.Чоловік 76 років звернувся до лікаря зі скаргами на задишку, відсутність апетиту, набряки на гомілках. Три роки тому переніс інфаркт міокарда. На ЕКГ: фібриляція передсердь, ЧСС=110-125 уд/хв. Який із препаратів є найбільш доцільним у даному випадку?

A.Пропранолол.

B.Дігоксин.

C.Верапаміл.

D.Корглюкон.

E.Строфантин К.

3.У процесі лікування хворому було призначено дігоксин, але розвинулись симптоми дігіталісної інтоксикації: блювота, екстрасистоли, погіршення зору. Які з препаратів погіршать стан хворого і їх слід негайно відмінити?

A.Дифенін.

B.Унітіол.

C.Панангін.

D.Обзидан.

E.Кальцію хлорид.

191

С01В. АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ І І ІІІ КЛАСУ

С01ВA – С01ВС. Антиаритмічні препарати І класу

Історична довідка

Антиаритмічні препарати (ААП) I класу (мембраностабілізуючі) – основна група лікарських засобів для лікування порушень серцевого ритму. Перший опис антиаритмічного ефекту хініну (попередника хінідину) належить Венкебаху (1875), хоча антиаритмічні властивості хініну відомі з середини XVIII століття. ААП Iс класу були популярні в 80-ті роки через ефективність при суправентрикулярних і шлуночкових аритміях, але після публікації результатів багатоцентрових досліджень, що продемонстрували підвищення летальності хворих на ішемічну хворобу серця на фоні успішного лікування порушень серцевого ритму цими препаратами в 3,6 рази, інтерес до них істотно знизився. Таке значне підвищення смертності було пов’язано з вираженим аритмогенним ефектом препаратів Iс класу, в основі якого полягало різке пригнічення внутрішньошлуночкового проведення, до розвитку блокад гілок пучка Гіса включно.

Класифікації ААП I класу

АТС класифікація

С: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Препарати для лікування захворювань серця

C01B Антиаритмічні препарати I та III класу С01ВА Антиаритмічні препарати Iа класу С01ВА02 Прокаїнамід С01ВА03 Дизопірамід С01ВА05 Аймалін С01ВА08 Праймалін

С01ВВ Антиаритмічні препарати Ib класу С01ВВ01 Лідокаїн С01ВВ02 Мексилетин

C01BС Антиаритмічні препарати Iс класу С01ВС03 Пропафенон С01ВС04 Флекаїнід

Класифікація ААП I класу

ААП I класу мають схожий механізм дії – селективну блокаду натрієвих каналів кардіоміоцитів. Незважаючи на це, вони відрізняються вираженістю впливу на потенціал дії (ПДК) та рефрактерний період кардіоміоцитів, що, за пропозицією Ваугана-Уiльямса (1971), вдосконаленою Д. Гаррiсон (1979), і стало основою їх

192

поділу на класи:

Ia – помірно подовжують ПДК та рефрактерний період; Ib – не впливають на ПДК або вкорочують його;

Ic – не впливають на рефраткерний період і сповільнюють проведення. Неодноразово робилися спроби доповнити і переглянути цю класифікацію, ство-

рити нову на основі теоретичних розробок, даних експериментальних і клінічних досліджень, практичного досвіду лікування аритмій. У 1990 р. на зборах провідних електрофізіологів у Сицилії обговорювалася нова систематика протиаритмічних препаратів, названа «Сицилійським гамбітом». Були систематизовані і подані у вигляді таблиці всі відомі дані про ААП, проте нової класифікації розроблено не було. Класифікація Ваугана-Уiльямса залишається найбільш корисною та популярною класифікацією ААП.

ААП I класу також класифікують в залежності від їх здатності діяти на активовані (хінідин) або інактивовані (лідокаїн, мексилетин) канали. Препарати першої підгрупи збільшують тривалість ПДК, другої – зменшують.

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні параметри ААП представлені в табл. 2.14.

Таблиця 2.14

Фармакокінетичні параметри ААП I класу

Ряд препаратів (лідокаїн, прокаїнамід, морацизін, етацизін) має низьку біодоступність у зв’язку з вираженим ефектом першого проходження. Тому лідокаїн та прокаїнамід застосовують в основному парентерально, а доза морацизіну та етацизіну значно вище при прийомі перорально, ніж при введенні парентерально. Висока біодоступність характерна для хінідину, мексилетину, фенітоїну.

Їжа уповільнює всмоктування і тим самим зменшує швидкість наростання і максимальне значення концентрації хінідину в крові.

Багато препаратів (наприклад, прокаїнамід) більшою мірою виділяються з сечею, ніж з жовчю, тому при хронічній нирковій недостатності (ХНН) необхідна корекція їх

193

дози. При підвищенні або зниженні рН сечі значно змінюється швидкість виведення хінідину, що є основою: при рН нижче 6,0 середня концентрація хінідину у добовій сечі дорівнює 115,84 мкг/мл, при рН вище 7,5-13,8 мкг/мл.

Ia клас

Хінідин добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту, на 70-80 % зв’язується з білками крові, метаболізується в печінці, виділяється у вигляді метаболітів (один з яких має антиаритмічну активність) нирками. Період напіввиведення становить приблизно 5-7 год. Ефект препарату розвивається через 30 хв, максимум дії настає через 2-3 год, тривалість дії становить 6-8 год. Існують пролонговані форми хінідину з періодом напіввиведення близько 10 год, кратність прийому – 2 рази на добу. Хінідин більш ефективний при порушеннях передсердного ритму, що пояснюється його виборчим впливом на рефрактерний період тканини передсердь, який збільшується на 50 %, тоді як рефрактерний період шлуночків зростає всього на 10 %.

Прокаїнамід утворює метаболіт М-ацетілновокаїнамід, що має виражену антиаритмічну активність та метаболізуються в 2-3 рази довше прокаїнаміду. Препарат застосовують як перорально, так і парентерально (в/в, в/м). Із шлунково-кишкового тракту всмоктується на 75-95 % протягом 15-30 хв, з білками плазми зв’язується лише на 15-20 %, в печінці близько 25-40 % препарату перетворюється на активний метаболіт N-ацетілпрокаїнамід, який, як незмінений новокаїнамід (50-60 %), виводиться нирками. Період напіввиведення прокаїнаміду і його активного метаболіту становить 3-6 год. Максимальний ефект прокаїнаміду при пероральному введенні розвивається через 60-90 хв, при в/м – через 15-60 хв, при в/в – негайно, тривалість ефекту становить 3-4 год.

Дизопірамід застосовують як перорально, так і в/в. Препарат швидко і практично повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, зв’язується з білками плазми на 50 %, метаболізується в печінці, виводиться нирками в незміненому вигляді (50 %), в якості метаболітів (30 %) і з жовчю (близько 15-20 %), період напіввиведення коливається в діапазоні 5-7 год. Максимальний ефект препарату при пероральному введенні розвивається через 30-90 хв, при в/в – через 3-5 хв, тривалість ефекту становить 5-6 год.

Ib клас

У мексилетину налічується 8 метаболітів, 2 з них мають антиаритмічну активність. При пероральному прийомі всмоктується приблизно 90 % препарату, з білками плазми зв’язується 60-75 % препарату.

Максимальний ефект розвивається через 2-3 год. Терапевтична концентрація мексилетину має дуже маленькі межі коливання (1-2 мкг/мл). Біотрансформується в печінці в неактивні метаболіти приблизно 85-90 % препарату. Виділяється переважно жовчю, лише 10 % в незміненому вигляді виводиться нирками, період напіввиведення становить 10-12 год, що обумовлює його прийом з більш тривалим інтервалом.

Лідокаїн має короткий період напіввиведення. У більшості випадков необхідно

194

приймати з інтервалом 6-8 год. Препарат зв’язується з білками плазми на 60-80 %, біотрансформується в печінці з утворенням активних метаболітів, виводиться нирками (10 % в незміненому вигляді), період напіввиведення становить близько півтори години. З недоліків лідокаїну також слід відзначити труднощі підтримки в крові оптимальної концентрації, що пов’язано з його швидким розпадом. Так, терапевтичний ефект препарату зберігається до 20 хв при в/в введенні і до 60-90 хв при в/м введенні.

Фенітоїн застосовується як перорально, так і парентерально. Абсорбується з шлунково-кишкового тракту дуже повільно, максимальна концентрація в крові спостерігається через 8-12 год. Препарат на 90 % зв’язується з білками плазми, біотрансформується в печінці до неактивних сполук, виводиться переважно з жовчю (період напіввиведення становить у середньому 24 год). Стійкий антиаритмічний ефект розвивається через 6-12 год.

Ic клас

Флекаїнід всмоктується з шлунково-кишкового тракту практично повністю, зв’язується з білками плазми на 40 %, 2/3 препарату метаболізується в печінці, 1/3 виводиться з сечею в незміненому вигляді, період напіввиведення коливається в межах 12-27 год. Максимальний ефект розвивається через 3 год після прийому, тривалість ефекту становить 24-48 год.

Пропафенон повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, однак його біодоступність становить усього 50 %. Зв’язуючись з білками плазми на 96-98 %, окислюється в печінці з утворенням активних метаболітів. Близько 40 % виводиться нирками, решта – кишківником, період напіввиведення становить 5-6 год. Максимальний ефект розвивається через 3 год після прийому, тривалість ефекту становить 4-10 год.

Морацизін застосовують перорально, в/в та в/м. Підшкірне введення не допускається. Добре всмоктується, однак біодоступність становить у середньому лише 40 %, зв’язується з білками приблизно 95 % препарату, метаболізується в печінці та виводиться з жовчю 60 %, з сечею – 40 %, період напіввиведення становить 1,5-3,5 год. Початок дії при пероральному прийомі – через 2 год, максимум – через 6 год, тривалість дії – 10-24 год, при в/в введенні ефект розвивається через декілька хвилин і триває 20 хв.

Фармакодинаміка

Більшість ААП I класу зменшує швидкість розвитку ПДК, не впливає на потенціал спокою, подовжує рефракторний період та пригнічує аномальну ектопічну активність. Основний механізм дії – селективне блокування натрієвих каналів, що призводить до зниження максимальної швидкості деполяризації і подовження рефрактерного періоду передсердь і шлуночків, несприйнятливості міокарда до ектопічних водіїв ритму або переривання хвилі re-entry. Альтерація кривої ПДК під впливом ААП I класу відображається зміною тривалості в більший або менший бік основних інтервалів ЕКГ. Ці дані представлені в табл. 2.15.

195

Примітка:

(+) помірне подовження; (+ +) виражене подовження; (+ + +) надмірне подовження; (–) помірне вкорочення; (– –) виражене вкорочення; (0) не впливає.

Крім того, препарати I класу можуть зменшувати вхідний кальцієвий потік та вхідний калієвий потік, обумовлюючи місцевоанестезуючий ефект.

Багато ААП викликають зниження скоротливості, особливо при парентеральному введенні або передозуванні, а також у хворих на серцеву недостатність. До препаратів, що значно пригнічують скоротливість, можна віднести хінідин (при парентеральному введенні) і пропафенон. Лідокаїн і більшість препаратів Ib класу практично не впливають на скоротливість. Тому при наявності у хворого серцевої недостатності небезпечно застосовувати більшість препаратів Iа і Iс класів.

Ia клас

ААП Іа класу блокують повільний натрієвий потік у фазу 4 ПДК, що веде до зниження швидкості повільної деполяризації і пригнічення підвищеної автоматичної активності. Пригнічення ними швидкого натрієвого потоку у фазу 0 ПДК викликає зниження максимальної швидкості деполяризації і, як наслідок, уповільнення проведення імпульсу. Пригнічення даними засобами повільного вхідного натрієвого потоку і вихідного калієвого потоку в фазу 3 збільшує ефективний рефрактерний період і ПДК, що сприяє перериванню аритмій за механізмом re-entry. Зазначені ефекти можуть виявлятися на ЕКГ у вигляді подовження інтервалу PQ, комплексу QRS та продовження коригованого інтервалу QT. Хінідин і, особливо, дизопірамід мають виражену супутню холіноблокуючу активність, що може призводити, незважаючи на пригнічення фази спонтанної діастолічної деполяризації, до виникнення відносної синусової тахікардії. Незважаючи на антихолінергічні властивості, препарати Iа класу можуть зменшувати автоматизм за рахунок зниження швидкості повільної діастолічної деполяризації пейсмекерних клітин. Препарати Iа класу збільшують частоту серцевих скорочень (ЧСС) внаслідок ваголітичної дії, а також рефлекторного підсилення симпатичного впливу у відповідь на зниження артеріального тиску (АТ). Загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) може знижуватися внаслідок прямої дії ААП Ia класу на гладком’язові клітини судин (хінідин, прокаїнамід) або значно підвищуватися (пропафенон). При застосуванні деяких препаратів (наприклад, прокаїнаміду, хінідину (альфа-блокуюча активність), етацизіну, пропафенону) можливе зниження систолічного і діастолічного тиску, що пов’язано як зі зменшенням ЗПСО, так і з прямою негативною інотропною дією.

196

Ib клас

Механізм дії зводиться до блокування повільного вхідного натрієвого потоку в фазу 4 ПДК, пригнічення підвищеного автоматизму ектопічних ділянок у шлуночках. Посилюючи вихід калію з клітини в фазу 2 ПДК, вкорочують ефективний рефрактерний період, а також ПДК, і таким чином усуваючи функціональні блокади, переривають шлуночкові аритмії, що виникають за механізмом re-entry. Час взаємодії ААП класу Ib з натрієвими каналами складає менше 300 мс, тому вони незначно впливають на максимальну швидкість деполяризації. При нормальній ЧСС (60-90 уд/хв) дія препаратів класу Ib виявляється тільки після досягнення достатньо високої ЧСС. Дані ААП взаємодіють з натрієвими каналами в основному в фазі інактивації, а оскільки тривалість ПДК у міокарді передсердь і додаткових шляхах проведення набагато менше, ніж у міокарді шлуночків і провідної системи, то ААП, що діють під час інактивації, ефективні тільки при шлуночкових аритміях. Ib клас має вузький спектр дії і застосовується тільки при шлуночкових тахіаритміях з високою частотою або шлуночковій екстрасистолії з коротким інтервалом зчеплення. Використання препаратів цієї групи допускається навіть при аритміях, що супроводжуються помірними порушеннями функцій автоматизму, провідності, скоротливості, за наявності подовженого інтервалу QT, а також є вибором для лікування шлуночкових порушень ритму серця в гострій стадії інфаркту міокарда та при інтоксикації серцевими глікозидами.

Ic клас

Засоби класу Ic усувають автоматичну активність, пригнічуючи повільний вхідний натрієвий потік у фазу 4 ПДК, в той же час сильно пригнічують провідність шляхом блокування швидкого вхідного натрієвого потоку у фазу 0 ПДК. На ПДК кардіоміоцитів передсердь і шлуночків препарати класу Ιс практично не впливають, однак збільшують його в атріовентрикулярному (АВ) вузлі та додаткових шляхах проведення. Час блокування натрієвих каналів становить понад 1500 мс, тому ефект препаратів проявляється навіть при нормальній ЧСС (60-90 уд/хв). При збільшенні ЧСС пригнічення вхідного натрієвого потоку посилюється, тому ААП класу Ιс ефективні при будь-якій тахіаритмії і екстрасистолії з різним інтервалом зчеплення. Однак здатність цього класу значно пригнічувати провідність обмежує їх застосування, тому що можливі важкі аритмогенні реакції.

Показання і принципи використання

Ia клас

Препарати Іа класу можна застосовувати при надшлуночкових і шлуночкових аритміях різного генезу. Однак вони найбільш ефективні при лікуванні надшлуночкових аритмій. Основними показаннями для призначення Ia класу ААП є:

–фібриляція передсердь (ФП);

–пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія;

–пароксизмальна шлуночкова тахікардія;

197

– суправентрикулярна і шлуночкова екстрасистолія.

При пароксизмальних тахікардіях застосовувати цей клас ААП слід з обережністю, з огляду на їх холіноблокуючий ефект (у цих випадках можна поєднувати їх з препаратами інших класів). Холіноблокуюча активність визначає також необхідність обережного застосування препаратів Iа класу при лікуванні хворих з синдромом Во- льфа-Паркінсона-Уайта.

Ib клас

Препарати Ib класу найбільш ефективні при шлуночкових аритміях. При шлуночковій екстрасистолії, яка пов’язана з інтоксикацією серцевими глікозидами, препаратом вибору є фенітоїн, застосування інших ААП до усунення симптомів інтоксикації неефективно та небезпечно. Для купірування шлуночкової екстрасистолії, що розвинулася внаслідок гострого інфаркту міокарда або оперативних втручань на серці, показаний лідокаїн.

Iс клас

Препарати Iс класу високоефективні при різних видах порушень серцевого ритму. Показаннями для їх призначення є:

–профілактика та купірування шлуночкової тахікардії;

–профілактика та купірування пароксизмальної надшлуночкової тахікардії;

–профілактика та купірування пароксизмальної ФП.

Не дивлячись на високу антиаритмічну ефективність, препарати Iс класу не запобігають фатальним шлуночковим пароксизмальним тахіаритміям і не збільшують тривалість життя пацієнтів.

Режим дозування ААП I класу представлений у табл. 2.16.

Побічна дія

Ia клас

Для препаратів Iа класу найбільш характерні диспепсичні розлади, наприклад, нудота, зниження апетиту (частіше при застосуванні хінідину, рідше – прокаїнаміду, мексилетину). Можливий розвиток нейротоксичної дії (голівний біль, запаморочення, миготіння «мушок» перед очима), а також алергічних реакцій. Перед початком прийому хінідину слід провести пробу на переносимість у зв’язку з можливістю ідіосинкразії. Прокаїнамід може викликати синдром, що нагадує системний червоний вовчак і агранулоцитоз.

З боку серцево-судинної системи для препаратів Iа класу ААП характерні наступні побічні ефекти:

–пригнічення провідності;

–пригнічення скоротливості;

–аритмогенний ефект;

–гіпотензія (особливо при в/в введенні).

198

Крім цього, застосування препаратів Iа класу може супроводжуватися:

–ваголітичною дією (нудота, блювота, закрепи, затримка сечі, порушення зору);

–нейротоксичними ефектами (головний біль, запаморочення);

–алергічними реакціями.

Ib клас

З боку серцево-судинної системи на фоні терапевтичних доз побічні дії зустрічаються рідко. Можливий розвиток гіпотензії, головного болю, запаморочення, сонливості, рідко – судомного синдрому. Лідокаїну властиве зниження скоротливості мiока-

199

рда, фенітоїну – гіперплазія ясен та гіпертрихоз, порушення кровотворення.

Ic клас

Побічні дії препаратів Iс класу аналогічні таким препаратам класів Іа та Ib, часто розвиваються аритмогенні реакції. Пропафенон як бета-адреноблокатор викликає брадикардію та бронхоспазм. Основними кардіальними побічними ефектами пропафенону є брадіаритмія (0,8 %), шлуночкова тахікардія (1 %), серцева недостатність (0,1 %).

Протипоказання

Протипоказання до призначення ААП I класу: серцева недостатність ІІ Б-III стадії, кардіогенний шок, колапс, АВ-блокада II ступеня, аритмії, пов’язані з інтоксикацією серцевими глікозидами.

Ia клас

Протипоказаннями для призначення ААП Іа класу є:

–важкі ураження провідної системи серця (сино-атріальна (СА) блокада IIIII ступеня, АВ-блокада II-III ступеня, виражена внутрішньошлуночкова блокада);

–важка серцева недостатність;

–тяжкі захворювання печінки, нирок.

Ib клас

Протипоказанням до прийому ААП Ib класу є індивідуальна непереносимість.

Iс клас

ААП Ic класу не призначають хворим з порушенням внутрішньошлуночкові провідності (QRS > 120 мс) або органічною патологією міокарда. Необхідно обережно призначати ці препарати при синдромах слабкості синусового вузла, Вольфа-Паркін- сона-Уайта.

Взаємодія ААП I класу з іншими лікарськими засобами

Слід уникати одночасного призначення ААП, що відносяться до одного класу. Комбінації препаратів Iа класу з бета-адреноблокаторами широко використо-

вуються, особливо для купірування та профілактики ФП або пароксизмальної надшлуночкової тахікардії, у тому числі й у хворих з синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта. Ефективні також комбінації бета-адреноблокаторів з препаратами Ib класу.

Потенційно небезпечним слід визнати поєднання хінідину з аміодароном через однонаправленність дії на електричну активність мембрани кардіоміоцитів. У той же час поєднання мексилетину з аміодароном високоефективно.

Тести для контролю

1.Для купірування шлуночкової екстрасистолії, що розвинулася внаслідок гострого інфаркту міокарда або оперативних втручань на серці, показаний:

A. Лідокаїн.

200