Класифікація наблагоприємних побічних реакцій
|
Неблагоприємні побічні реакції, які залажать від дози (тип А) |
Надмірний терапевтичний ефект Побічні реакції: -фармакологічні -токсикологічні Вторинні ефекти |
|
Неблагоприємні побічні реакції, які не залежать від дози (тип В) |
Імуноалергічні Невідомого механізму |
|
Неблагоприємні побічні реакції, які є наслідком тривалої терапії (тип С) |
Толерантність Залежність Синдром відміни Кумулятивні ефекти Ефекти пригнічення виробки гормонів |
|
Відстрочені побічні реакції (тип D) |
Мутагенність Канцерогенність Тератогенність |
НПР типу А обумовлені фармакологічними властивостями і токсичністю самого ЛЗ чи його метаболітів. Зазвичай вони – передбачені, виникають в наслідок фармакологічних властивостей препарату, залежать від його дози, для них характерна невелика летальність. На їх долю припадає біля 75% усіх НПР, що виникають при медичному застосуванні ЛЗ. Тому з такими ПР стикаються практично всі лікарі різних спеціальностей.
Посилення звичайного терапевтичного ефекту. Цей тип НПР може проявлятися посиленням бажаного терапевтичного ефекту при застосуванні ЛЗ у звичайних рекомендованих дозах. Прикладом може бути призначення антикоагулянтів. Їх використання у малих дозах неадекватно пролонгує протромбіновий час, а використання у надто високих дозах може стати причиною виникнення кровотеч. Або застосування цурознижуючих препаратів. Гіпоглікемія може бути наслідком лікування інсуліном чи пероральними ЛЗ у дозах, які не набагато перевищують ті, що забезпечують адекватний контроль рівня цукру у крові.
Фармакологічні і токсичні ПР. Нажаль недостатня вибірковість дії ЛЗ може викликати крім бажаної терапевтичної дії інші, так звані побічні фармакологічні ефекти. Наприклад, бета – блокатори, які впливають на бета1-рецептори серця, що обумовлює їх фармакотерапевтичну дію, одночасно діють на бета2-рецептори бронхів, що викликає бронхоспазм. Препарати беладони, яким властива м-холіноблокуюча дія, знімають спазм гладеньких м’язів при печінкових, ниркових кишечник кольках. Однак в той самий час, впливаючи на гладенькі м’язи ока, ці препарати викликають підвищення внутрішньо очного тиску, що особливо небезпечно при глаукомі, адже може призвести до відшарування сітківки і незворотної сліпоти.
Багато ЛЗ можуть бути причиною розвитку токсичних ПР. Токсичні ПР не завжди пов’язані з передозуванням ЛЗ, а зазвичай залежать від таких внутрішніх факторів, як індивідуальна чутливість, що обумовлена особливостями метаболізму, станом обмінних процесів, порушеннями процесів виведення ЛЗ. У розвитку токсичних ПР велику роль відіграє так званий терапевтичний індекс препарату (різниця між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами). Чим більше цей показник, тим менша вірогідність виникнення токсичних ПР і навпаки. До препаратів з малим терапевтичним індексом належать антибіотики аміноглікозидного ряду, цитостатики, серцеві глікозиди. Ці ЛЗ є частою причиною розвитку токсичних ПР. Наприклад, медичне використання аміноглікорзидів викликає розвиток вестибулярних порушень, глухоти, ураження нирок; цитостатиків – кардіо-, нейро-, нефротоксичності; серцевих глікозидів – розладів з боку шлунково-кишкового тракту, центральної- нервової системи.
Вторинні ПР ЛЗ також належать до НПР типу А. Це такі ПР ЛЗ, що безпосередньо не пов’язані з самим препаратом, а обумовлені наслідками його дії. Наприклад, антибіотики широкого спектру дії, пригнічуючи сапрофітну флору кишечника, створюють умови для розвитку суперінфекії, грибкових уражень організму. Так, наприклад, кортикостероїди, імунодепресанти пригнічують опірність організму, що сприяє розвитку інфекційних процесів, активізації латентних форм туберкульозу, опортуністичних, вірусних, грибкових інфекцій, які можуть завершитися летально.
НПР типу В найчастіше мають імуноалергічну природу (наприклад, анафілактичний шок, синдром Стивена-Джонсона).
З урахуванням того, що майже 40% ПР з-поміж загальної кількості випадків, інформація про які міститься в Національній базі даних України, стосуються саме типу В, вони потребуть ретельного аналізу щодо механізму виникнення, розробки превентивних заходів та лікування.
Анафілаксія – термін, який є найбільш оптимальним під час розгляду негайних реакцій гіперчутливості типу В. Це слово грецького походження, яке складається з двох слів ana (проти) та phylaxis (захист). Термін анафілактоїдні реакції, який використовувався раніше, на сьогодні вважається застарілим.
Анафілаксія – гостра життєвозагрозлива реакція гіперчутливості, яка охоплює весь організм, та, зазвичай, розвивається після застосування ліків (перорально чи парентерально) або вживання продуктів харчування. Анафілаксія буває алергічного, неалергічного та ідіопатичного генезу.
Анафілаксія, спричинена алергеном (алергічна анафілаксія)
Після першого контакту з алергеном в організмі людини, чутливої до нього, утворюються антитіла різних класів (IgE, G, M), які приєднуються до опасистих клітин і клітин кровотоку (базофілів). Наступного разу, коли в організм людини потрапить цей же алерген, у результаті взаємодії антигенів із антитілами відбудеться вивільнення з відповідних клітин біологічно активних речовин (гістаміну, серотоніну тощо) у системний кровотік, що може супроводжуватися алергічною реакцією/анафілаксією. Також алергічні ПР можуть реалізуватися через Т-клітинні механізми. У таких реакціях беруть участь два види клітин: сенсибілізовані лімфоцити й макрофаги.
Анафілактичні алергічні реакції можуть бути локалізованими, але частіше – генералізованими. Саме через такий механізм виникають ПР при застосуванні антибіотиків, міорелаксантів, інсулінів та інших гормонів.
Неалергічна анафілаксія
Низка ЛЗ може спричинити виникнення анафілактичних реакцій не через імунні механізми (оскільки антитіла до певних препаратів не були ідентифіковані), хоча в деяких випадках виникала дегрануляція опасистих клітин. До таких ЛЗ належать опіати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), нестероїдні протизапальні ЛЗ (НПЗЛЗ), рентгенконтрастні ЛЗ, плазмозамінники. Парентеральний шлях уведення ЛЗ частіше спричиняє тяжку анафілаксію неалергічного генезу. У вітчизняній алергології подібне явище частіше розглядається як псевдоалергічні реакції, за яких відсутня імунологічна фаза, а ЛЗ безпосередньо здатні викликати дегрануляцію клітин-мішеней.
Ідіопатична анафілаксія
Хоча й доволі рідко, жінки можуть страждати від анафілаксії, спричиненої прогестероном, що виділяється протягом менструального циклу. У разі появи у жінок таких симптомів, як гіперемія, підвищення частоти серцевих скорочень, висипання на шкірі, набряк шкіри і задишка, та коли причина таких явищ невідома, ставлять діагноз «ідіопатична (причина невідома) анафілаксія».
Діагностика та лікування анафілактичних реакцій не залежить від причин їхнього розвитку.
Початкові симптоми анафілаксії зазвичай розвиваються протягом першої хвилини після потрапляння в організм ЛЗ чи продуктів харчування, і пік серйозності спостерігається переважно через 3-30 хв Інколи може проявлятися друга фаза реакції (через 1-8 год) після першої.
Початкові симптоми анафілаксії
Початкові симптоми анафілаксії можуть проявлятися з боку однієї системи або декількох
Шкіра (> 90% пацієнтів):
почервоніння;
свербіж;
висипи;
ангіоневротичний набряк
Респіраторний тракт (від 40 до 70% пацієнтів):
кашель;
свистяче дихання;
диспное;
стискання в грудях;
задишка;
смерть
Гастроінтестинальний тракт (30% пацієнтів):
нудота;
блювання;
діарея;
метеоризм;
спастичний біль
Кардіоваскулярні:
тахікардія;
гіпотензія;
запаморочення;
колапс;
смерть (шок виникає у приблизно 10% пацієнтів)
Інші:
металічний присмак у роті;
відчуття приреченості
Значна кількість ЛЗ може індукувати алергічні ПР. В основі їхнього виникнення лежить імунологічний конфлікт.
Деякі ліки, у складі яких є білки, глікопротеїди та інші складні біологічні молекули (вакцини, сироватки, імуноглобуліни і т. д.) чужорідного (тваринного, мікробного) походження, легко індукують імунну відповідь і алергічні реакції. Облігатними алергенами є антисироватки (протиправцева, протидифтерійна, проти газової гангрени, сибірської виразки, отрути змій). Аналогічно можуть діяти гормони й ферменти, білки й поліпептиди тварин (інсулін, кортикотропін, цитохром С (Цито-Мак) та ін.) і мікробного походження (стрептодеказа [стрептокіназа]).
Інші прості хімічні молекули невеликої молекулярної маси – гаптени – не здатні самостійно індикувати імунну відповідь. Однак, з’єднуючись із білками, полісахаридами, ліпідами та іншими макромолекулами-носіями організму, модифікують їх, створюючи високоімуногенні комплекси, що може призводити до виникнення алергічних ПР.
Серйозною проблемою є перехресні алергічні реакції на ЛЗ.
Загальні детермінанти є у пеніциліну і цефалоспоринів. Інший приклад – новокаїн і сульфаніламіди, які також мають схожі антигенні властивості.
ПР від дезінфікуючих ЛЗ можуть проявлятися місцевоподразнювальною, токсичною та контактною алергізувальною дією на шкіру, а при застосуванні у вигляді аерозолю – аналогічними ефектами з боку слизових оболонок дихальних шляхів, очей.
На думку деяких авторів, ризик розвитку алергічних ПР для більшості ЛЗ коливається у межах від 1 до 3%. Інші науковці вважають, що з-поміж усіх ПР алергічні становлять 6-10%. Поширеність медикаментозної алергії серед населення України коливається між 1-2 %.
У діагностиці алергічних реакцій важливо виявити алерген, його причинний зв’язок із клінічними проявами реакції і тип імунологічної реакції. Загальноприйнятим єпатогенетичний принцип виділення чотирьох типів алергічних реакцій, перші три з яких проявляються гостро і тому частіше потребують уживання ургентних заходів.
|
Розподіл досліджень лікарської алергії/гіперчутливості за імунологічним механізмом | |||
|
Реакція |
Механізм |
Клінічні прояви |
Методи дослідження |
|
Тип І |
IgЕ-опосередковані реакції |
Кропив’янка*, ангіоедема*, анафілаксія*, бронхоспазм* |
Шкірний прік-тест Внутрішньошкірна проба Специфічний IgЕ-тест Провокаційний тест |
|
Тип ІІ |
IgG/M-опосередковані реакції |
Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія |
FBC/комбінований тест |
|
Тип ІІІ |
IgG/M-опосередковані комплекси |
Васкуліт, лімфаденопатія, лихоманка, артропатії, висипи, сироваткова реакція |
ЦІК, С3, С4, антинуклеарні антитіла, антинейтрофільні цитоплазмічні антитіла, тест на функціонування печінки, сечовина й електроліти, гістологія, рентген грудної клітки |
|
Тип IVa |
Тh1-активовані моноцити/макрофаги через IFN-γ і TNF-α |
Контактний дерматит, бульозна екзантема |
Скарифікаційна проба (patch test) |
|
Тип IVb |
Th2 еозинофілічне запалення через IL-5, IL-4, IL-13, еотаксин |
Макулопапульозні та бульозні висипи й т. д. |
Скарифікаційна проба (patch test) |
|
Тип IVc |
CD41/CD81-цитотоксичні T-клітини вражають мішені через перфорин, гранзим B, Fas-ліганд |
Контактний дерматит, макулопапульозна, пустулярна і бульозна екзантема й т. д. |
Скарифікаційна проба (patch test) |
|
Тип IVd |
Захоплення Т-клітин і активація нейтрофілів через CXCL-8, GM-CSF |
Пустулярна ксантома |
Скарифікаційна проба (patch test) |
|
Примітки: * ці реакції можуть бути неімунологічними; Ig – імуноглобулін; Тh – Т-хелпер; IFN – інтерферон; TNF – фактор некрозу пухлин; IL – інтерлейкін; FBC (Full Blood Count) – повний аналіз крові; ЦІК – циркулюючі імунні комплекси; С3, С4 – компоненти комплементу. | |||
В основі першого типу реакцій лежить реагіновий механізм пошкодження тканин, зазвичай опосередкований, через IgE, рідше – IgG. При повторному потраплянні алергена в організм людини активуються антитіла, фіксовані на мембранах базофілів і опасистих клітин, що супроводжується вивільненням у кров біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, брадикініну, гепарину, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, лейкотрієнів та інших, що призводить до порушення проникності мембран клітин, інтерстиціального набряку, спазму гладкої мускулатури, підвищення секреції. Типовими клінічними прикладами алергічної реакції першого типу є анафілактичний шок, бронхоспазм, кропив’янка, несправжній круп, вазомоторний риніт.
Другий тип алергічної реакції (цитотоксичний) протікає за участю імуноглобулінів класів G і М, а також за активації системи комплементу, що призводить до пошкодження клітинної мембрани. В основі цього типу алергічних реакцій лежить механізм сприймання організмом власного білка як чужорідного. Утворюється комплекс білка з ЛЗ чи його метаболітом, у результаті чого до нього, як до чужорідного, утворюються антитіла, активуючи лізис клітин або їхній фагоцитоз. Цей тип алергічних реакцій зазвичай проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, а також гемолізом під час гемотрансфузій та гемолітичною хворобою новонароджених при резус-конфлікті.
Третій тип алергічної реакції (за типом феномена Артюса) пов’язаний із пошкодженням тканин імунними комплексами, циркулюючими в кров’яному руслі, які утворюються за участю Ig класів G і М. Циркулюючі комплекси (антиген + антитіло) фіксуються на стінках кровоносних судин малого діаметра, ушкоджуючи їх; також відбувається міграція нейтрофілів, активація комплементу, лізосомальних ферментів та інших біологічно активних чинників. Цей тип реакції клінічно проявляється сироватковою хворобою, васкулітом, гломерулонефритом, кропив’янкою, тромбоцитопенією, агранулоцитозом. Часто такі реакції виникають при застосуванні ЛЗ для лікування екзогенних алергічних альвеолітів, гломерулонефриту, алергічних дерматитів, окремих видів лікарської і харчової алергії, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака та ін.
Четвертий тип алергічної реакції (туберкуліновий, «уповільнений») протікає за участю лімфоцитів. Сенсибілізовані Т-клітини продукують різні цитокіни, які викликають запальну реакцію. Такий тип реакцій характерний для інфекційно-алергічної бронхіальної астми, туберкульозу, бруцельозу й деяких інших захворювань. При медичному застосуванні ЛЗ цей тип реакцій виникає через 24-72 години після їхнього застосування. Клінічними проявами таких реакцій можуть бути кіроподібні висипання, контактний дерматит.
Однак у медичній практиці виникають ситуації, коли декілька типів алергічних ПР супроводжують виникнення того чи іншого клінічного стану. Так, анафілактичний шок, кропив’янка, бронхоспазм можуть супроводжуватися реакціями як першого, так і третього типу, в патогенезі гематологічних порушень беруть участь цитотоксичні й імунокомплексні механізми.
За клінічними проявами розрізняють алергічні реакції негайного і сповільненого типу.
До реакцій негайного типу відносять риніт, кон’юнктивіт, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок. Негайні алергічні реакції розвиваються швидко, від декількох секунд (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк тощо) до 12 годин (кропив’янка), а найчастіше через 30 хвилин після застосування ЛЗ.
Алергічні реакції сповільненого типу розвиваються через 24-72 години, частіше виникають при тривалому контакті ліків з організмом та проявляються алергічним контактним дерматитом, індукованими ліками інфільтратами в різних органах і тканинах, сироватковою хворобою .
Проте розподіл алергічних реакцій на реакції негайного та сповільненого типу значною мірою є умовним. Більшість клінічних проявів лікарської алергії супроводжується наявністю змішаних реакцій різних типів. Наприклад, кропив’янка вважається однією з форм алергічних реакцій негайного типу, однак вона може супроводжувати сироваткову хворобу як класичну форму алергії сповільненого типу.
У продромальному періоді будь-якої алергічної реакції спостерігається загальне нездужання, погане самопочуття, головний біль, озноб/лихоманка, нудота, іноді блювання, задишка, запаморочення, з’являється відчуття свербежу шкіри (часом болісне), печіння в порожнині рота і носа, оніміння, закладеність носа, безперервне чхання.
Клінічні прояви алергічних реакцій відрізняються вираженим поліморфізмом. До процесу можуть залучатися будь-які тканини й органи.
Клінічні прояви алергії до ліків класифікують за локалізацією, тяжкістю, перебігом.
Класифікація алергічних ПР за клінічними формами (за локалізацією та ураженням органів і систем)
Генералізовані реакції:
анафілактичний шок;
сироваткова хвороба і сироваткоподібний синдром (шкірно-вісцеральна форма лікарської алергії);
лихоманка;
генералізовані васкуліти у поєднанні з іншими ураженнями.
Локалізовані (органні та системні):
ураження шкіри;
токсикодермії з ураженням внутрішніх органів (синдроми Лайєлла, Стівенса – Джонсона);
гематологічні ураження;
васкуліти;
вісцеральні (внутрішніх органів) ураження;
ураження слизових оболонок і дихальної системи;
ураження нервової системи [20, 41, 47, 62, 63].
Слід зазначити, що під час розвитку алергічних реакцій найчастіше страждають шкірні покриви та респіраторний шлях.
Реакції з боку шкіри
Приблизно 30% від усіх ПР ЛЗ мають шкірні прояви і трапляються у 2-3% госпіталізованих пацієнтів. Клінічними проявами алергічних ПР є кропив’янка, мультиформна, токсична еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Ураження респіраторного апарату
Порушення з боку дихальних шляхів при медикаментозній алергії є результатом набряку гортані, що призводить до обструкції верхніх дихальних шляхів або набряку бронхів, або ж і одного, й іншого. Симптоматика цих станів різноманітна.
Третина всіх ангіоневротичних набряків виникає в результаті застосування ІАПФ. Імовірніше за все, ця ПР (як і кашель, який частіше виникає у жінок) розвивається в результаті зниження інтенсивності інактивації брадикініну.
В осіб із гіперчутливістю гостра астма та риніт можуть виникнути у разі прийому НПЗЛЗ, особливо аспірину, через інгібування циклооксигенази-1.
Легенева еозинофілія проявляється лихоманкою, висипами, периферичною еозинофілією крові та інфільтратами в легенях, які на рентгенограмі грудної клітки ідентифікуються як перехідні тіні. Її можуть спричиняти такі препарати, як НПЗЛЗ, пеніцилін, міноциклін, нітрофурантоїн і сульфасалазин. Такі захворювання, як пневмосклероз, альвеоліт, пневмоніт та легеневий фіброз також можуть бути результатом застосування ЛЗ. Поява інтерстиціального захворювання легень із залученням плеври також може бути результатом ПР ЛЗ.
За тяжкістю клінічних проявів і несприятливістю прогнозу слід виділити такі прояви алергічних ПР, як анафілактичний шок, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) синдром, який характеризується появою еозинофілії і системними ураженнями (часто гепатитом, інколи панкреатитом, інтерстиціальними захворюваннями легень, колітом, міокардитом, плевритом, перикардитом, нефритом), гострий генералізований екзематозний пустульоз, летальність при яких дуже висока.
|
Смертність від серйозних реакцій гіперчутливості | |
|
Реакція гіперчутливості |
Летальність |
|
Синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз: бульозна екзантема й ураження слизових |
10-30% |
|
DRESS синдром |
10% |
|
Гострий генералізований екзентематозний пустульоз |
5% |
|
Анафілактичний шок |
0,02-3% |
Алергічні ПР можуть виникати в будь-якому віці, вони не залежать від хімічних і фармакологічних властивостей алергену, його дози та шляхів уведення. Однак існують дані щодо особливостей виникнення алергічних ПР від зазначених вище факторів.
Так, парентеральний та місцевий способи застосування ЛЗ частіше можуть призводити до сенсибілізації організму.
Тривалий прийом і часте застосування ЛЗ частіше призводять до сенсибілізації, ніж однократний прийом високої дози ЛЗ. Однак відомі випадки анафілактичних реакцій при першому введенні антибіотика в організм без попередньої його сенсибілізації. Ризик виникнення алергічних ПР суттєво зростає у медичних і фармацевтичних працівників (до 30%).
У жінок частота виникнення шкірних ПР вища на 35%. Також у цієї категорії хворих удвічі вища частота виникнення анафілактичних реакцій на введення рентгеноконтрастних ЛЗ
Серед міського населення лікарська алергія трапляється частіше у жінок, із 1000 осіб такі ПР виникають у 30 жінок та 14 чоловіків, у сільській місцевості – відповідно в 20 і 11.
ПР частіше виникають у молодих людей (віком 31-40 років), ніж у дітей і людей похилого віку.
Схильність до атопії не підвищує ймовірності розвитку ПР, однак може впливати на розвиток більш тяжких алергічних ПР.
Генетичний поліморфізм системи HLA (лейкоцитарні антигени людини) може вказувати на схильність до гіперчутливості.
Вірусні інфекції, такі як ВІЛ, герпес також пов’язані з підвищеною ймовірністю розвитку ПР. Розвиток такого захворювання, як кістозний фіброз, асоційованого з підвищеним ризиком появи ПР на антибіотики, можливий унаслідок призначення їх пацієнтам, інфікованим цими вірусами.
Протеїни, високомолекулярні пептиди і ЛЗ, які можуть гаптенувати протеїни сироватки крові, частіше викликають IgЕ-опосередковані реакції. Аспірин і НПЗЛЗ можуть спричиняти загострення хронічної кропив’янки, ІАПФ – викликати та погіршувати перебіг ангіоневротичного набряку в осіб із підвищеною чутливістю.
Найнебезпечнішим фактором ризику розвитку алергічної ПР є наявність в анамнезі пацієнта ПР на той же або схожий компонент ЛЗ.
|
Таблиця 5. Фактори ризику, які сприяють розвитку алергічних ПР | |
|
Вік пацієнта |
Молоді люди > діти/люди похилого віку |
|
Стать пацієнта |
Жінки > чоловіки |
|
Спадковість пацієнта |
Атопія може призвести до більш серйозних реакцій Генетичний поліморфізм |
|
Супутні захворювання |
ВІЛ, вірус герпесу, кістозний фіброз (через часте застосування антибіотиків) |
|
Імунний статус |
Інші види алергії в анамнезі (бактеріальна, пилкова, харчова та ін.) або позитивна шкірна проба на ЛЗ у минулому |
|
Хімічний склад ЛЗ |
β-Лактамні складові, міорелаксанти, радіоконтрастні речовини та НПЗЛЗ найчастіше викликають ПР Високомолекулярні компоненти/гаптенформуючі ЛЗ більш імуногенетичні |
|
Депо-препарати |
Застосування депо-препаратів (наприклад, біциліну) |
|
Спосіб уведення ЛЗ |
Місцевий спосіб уведення > парентеральний/пероральний |
|
Доза ЛЗ |
Тривале застосування хворими (у здорових – контакт) лікарських препаратів, особливо повторними курсами |
|
Поліпрагмазія |
Одночасне призначення великої кількості лікарських препаратів із різних груп (поліпрагмазія), продукти метаболізму яких можуть посилювати алергенну дію один одного |
Із вищезазначеного випливає, що серед усього загалу ПР найбільш часто виникають ПР типу В (які не залежать від дози) та реакції типу А (які залежать від дози).
Важливим завданням, яке постає перед лікарем у разі виникнення ПР, є її оцінка та диференціація. У контексті подальшої тактики ведення хворого має значення вміння лікаря відрізняти реакції типу В (які не залежать від дози) від реакцій типу А (які залежать від дози).
Якщо прояви ПР зумовлені механізмом дії ЛЗ, а його токсичність зменшується при зниженні дози, це, найвірогідніше, свідчить про належність цієї ПР до типу А. Якщо все ж таки встановлено, що ПР не залежить від дози, то, за можливості, реакції гіперчутливості повинні бути диференційовані на дійсно алергічні, тобто імунологічні, та неімунологічні. Клінічна оцінка випадку має найважливіше значення для оцінки ПР разом із відповідними шкірними пробами та лабораторними тестами, якщо такі валідовані та доступні. Оцінка фахівця потрібна:
– для ранньої оцінки можливих ПР ЛЗ, коли механізм реакції невизначений;
– для консультаційної допомоги, щоб відрізнити реакції на сірковмісні антибіотики від реакцій на сірковмісні ЛЗ, які не містять антибіотиків, або дієтичні сульфіти;
– для оцінки тяжких реакцій, таких як токсичний епідермальний некроліз;
– у випадках, коли неможливо уникнути призначення окремих препаратів;
– для вибору відповідного НПЗЛЗ, коли у пацієнта в анамнезі є реакція на препарат цього класу;
– при можливій гіпосенсибілізації.
Проте, поки ми не зможемо краще зрозуміти механізми, які спричинюють реакції гіперчутливості, наш вплив на такі реакції буде залишатися обмеженим.
Сюди ж відносять генетично детерміновані ПР.
Такий тип ПР виникає рідко, не пов’язаний з дозою препарату, часто –серйозні. Ці ПР важко передбачити (непередбачувані, неочікувані). Для цього типу ПР характерна висока летальність. Вважається, що реакції цього типу сягають 25% від загального числа усіх зареєстрованих.
Реакції підвищеної чутливості можуть виникнути при усіх шляхах введення ЛЗ, зокрема і місцевому. За умов наявності підвищеної чутливості організму до ЛЗ НПР виникають навіть на дуже малі дози препарату.
НПР типу В імуноалергічного ґенезу – є результатом реакції у відповідь на взаємодію антигену з антитілом. В ролі антигену можуть виступати більшість ЛЗ чи їх метаболітів. Особливо це властиво ЛЗ з великою молекулярною вагою, таким, як білки і пептидні гормони, тому вони найбільш небезпечні з точки зору вірогідності виникнення таких ПР. Однак більшість ЛЗ мають малу молекулярну вагу, вони стають повними антигенами лише після їх зв’язку з білками організму.
Генетично обумовлені реакції типу В обумовлені певними вродженими вадами, наприклад, дефіциту чи порушень ферментативних систем організму. Механізм виникнення багатьох х них навіть зараз залишається не з’ясованим.
НПР типу С – це реакції, які виникають, зазвичай, після тривалої терапії.
Ці НПР часто розцінюються, як серйозні, здатні суттєво впливати на здоров’я людини, і за своєю природою у більшості випадків носять незворотній характер на момент їх виявлення. Вони особливо складні для вивчення і виявлення. Не завжди чітко визначається часовий інтервал між початком лікування і їх розвитком. До таких реакцій належать: синдром відміни (гіпотензивні, снодійні препарати), лікарська залежність (наркотичні анальгетики, деякі психотропні засоби), кумулятивні ефекти (серцеві глікозиди, барбітурати), ефекти пригнічення виробки гормонів організмом людини (глюкокортикостероїди), толерантність (нітрати).
НПР типу D, або відстрочені ПР, куди належать канцерогенні, мутагенні, тератогенні ефекти, дефекти репродуктивної системи та інші, які можуть виникнути через місяці і роки після лікування ЛЗ. Наприклад, цитостатикам властиво пошкоджуючи впливати на клітини, що при тривалій терапії може індукувати лейкемію. Тривале застосування резерпіну сприяє розвитку злоякісних новоутворень грудей, талідоміду при вагітності – «фокомегалії» у новонароджених.
Діагностика цих реакцій є ще складнішою, вона проводиться з застосуванням особливих методичних підходів.
ФАКТОРИ РИЗИКУ ВІД ПРЕПАРАТУ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ СЛУЖБИ
Кількісна загроза
перевага на фармринку іноземних виробників (У 1995 р. ввезено медтоварів на сумму 480 млн. доларів, у 1996 р. – на суму 800 млн. доларів)
значна кількість генериків, що не проходять аналіз на біоеквівалентність (допускаеться + 20% концентрації від брендового препарата), до 01.03 – 82 – антагоністи кальцію, 67 β-адреноблокаторів, 66 – іАПФ, 64 – діуретики.
порушення міжнародного ланцюга – ВИРОБНИК-ЛІКАР-ПАЦІЄНТ-ПРОВІЗОР
в Україні – ВИРОБНИК-ПРОВІЗОР-ПАЦІЕНТ- ЛІКАР
Якісні ознаки небезпеки
відсутність нових технологій, світових стандартів якості (невідповідність GMP)
GMP – Good Manufacturing Practice
відсутність правових документів та законів контролю якості ліків (ДЕРЖКОММЕДБІОПРОМ – йому підпорядковано фармакопейний комітет)
порушення технології зберігання (якості упаковок, тривалості зберігання, температурного режиму)
недостатня якість інструкцій для пацієнтів (особливо у препаратів для самолікування, безрецептурних)
недостатня якість етикеток (відсутність застережень)
У США вимагають давати застереження на вживання АЛКОГОЛЮ на всіх безрецептурних аналгетиках (парацетамол, аспірин)
ФАЛЬСИФІКАЦІЯ!!! (на Україні – 15%)
хімічна будова препарату, можливість ушкодження клітини
ФАКТОРИ РИЗИКУ ВІД ХВОРОГО
вік, стать
патологічна спадковість («алергічна» спадковість)
супутня алергічна патологія або епізоди алергії в анамнезі, особливо АШ
тривале безконтрольне самолікування
професійна сенсибілізація (хімічна промисловість, фармзаводи, медицина, ветеринарія, с/господарство)
тривалі глибокі захворювання шкіри (трихофітія, лишай) - за рахунок перехресної алергії до АБ
імунні захворювання та імунодефіцити (ВІЛ, лімфолейкози, колагенози)
перенапруження систем детоксикації організму метаболізмом алкоголю, ксенобіотиків
(ВООЗ – ліміт небезпеки – 8 л алкоголю (за рахунок етанолу)/людину /рік – НЕБЕЗПЕКА НАЦІЇ!!!)
Росія – 16-23л, 1985 – 14,5л
перехресна алергія від харчових продуктів (барвники – тартразин, саліцилати – консерванти, родинне походження для овочів)
особливості генофонду популяції (ферментні системи метаболізму ліків), традиції харчування, геосфера – вивчаеться транскультуральними програмами ВООЗ.
ФАКТОРИ РИЗИКУ ВІД ЛІКАРЯ
неувага до алергічного анамнезу
призначення АБ та ліків з профілактичною метою (при вірусних захворюваннях)
тривале застосування мазей, аерозолів при алергічній конституції
внутрішньовенне призначення вітамінів
поліпрагмазія
призначення антигістамінних для профілактики алергії
нехтування взаємодією препаратів та перехресною алергією
відсутність у лікаря своєчасної інформації про ТОКСИЧНІСТЬ або ЗАБОРОНУ препарата
За результатами здійснення фармаконагляду в Україні протягом 1996-2010 рр. у базі даних ПР ЛЗ Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я» (далі-Центр) налічується 43 600 спонтанних повідомлень про ПР ЛЗ, про випадки яких повідомляють лікарі.
Теоретичні питання до заняття
1. Термінологія.
2. Фармаконагляд – його основні завдання і напрямки.
3. Історичні аспекти розвитку системи фармакологічного нагляду у світі.
4. Система фармакологічного нагляду в Україні та у світі.
5. Основні завдання і напрямки діяльності Відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України
6. Джерела інформації про ПД ЛЗ в Україні
7. Нормативна база системи фармакологічного нагляду в Україні.
8. Заповнення карти повідомлення про підозрювану ПР ЛЗ.
9.Як заповнювати карту повідомлення про підозрювану ПР ЛЗ.
10. Порядок заповнення Форми №137/о.
11. Принципові підходи до оцінки співвідношення користь/ризик при виборі ЛЗ.
12. Причинно-наслідковий зв’язок – основа об’єктивної оцінки підозрюваної ПР ЛЗ.
13. Медичні помилки при поданні інформації про ПД ЛЗ
14. Класифікація неблагоприємних побічних реакцій.
15. Типи НПР, механізми їх розвитку.
16. Фактори ризику у розвитку неблагоприємних побічних реакцій.
Рекомендована література.
Клінічна фармакологія: підручник/ кол. авторів; за ред. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. – К. : Медицина, 2008.
Клінічна фармакологія: підручник/ кол. авторів; за ред. О.М. Біловола, О.Ф. Возіанова, І.К. Латогуза та ін. – К.:Здоров’я , 2005.
Клиническая фармакология: учебник под ред. И.А. Зупанца , С.В. Налетова, А.П. Викторова. – Х.: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2005.
Залюбовська О.І., Коваль С.М., Литвинова О.М. Клінічна фармакологія: підручник. – Х.: Видавничий Дім «Інжек», 2003.
Машковський М.Д. Лекарственные средства. – 2005. – 1200 с.