Обмен белков и аминокислот

11

К глюкогенным относятся такие аминокислоты, при распаде которых образуют-

ся пируват и метаболиты ЦТК, например, оксалоацетат или α-кетоглутарат (их боль-

шинство).

Кетогенными являются лизин и лейцин, при их окислении образуется исключи-

тельно ацетил-S-КоА. Он принимает участие в синтезе липидов: жирных кислот и

холестерина.

Также выделяют небольшую группу смешанных аминокислот, из них образуется

пируват и ацетил-S-КоА (фенилаланин, тирозин, изолейцин, триптофан).

Превращение аминокислот по карбоксильной группе

Такое превращение связано с удалением карбоксильной группы от аминокисло-

ты и образованием биогенных аминов.

ГИСТАМИН

Реакция образования гистамина наиболее активно идет в тучных клетках, базо-

филах и эозинофилах. В них гистамин синтезируется и накапливается в секреторных

гранулах.

В кровь гистамин выделяется при повреждении ткани, при ударе, электрическом раздражении. В клинической практике секреция гистамина обычно связана с аллергиями – при повторном попадании антигена в ранее сенсибилизированный организм развивается аллергическая реакция.

Физиологические эффекты

1.Расширение артериол и капилляров. Как следствие – покраснение кожи, снижение артериального давления;

2.Повышение проницаемости стенки капилляров. Как следствие, выход жидкости

вмежклеточное пространство – отечность, снижение артериального давления;

3.Если п.п.1 и 2 наблюдаются в головном мозге – повышение внутричерепного давления;

4.Увеличивает тонус гладких мышц бронхов. Как следствие – спазм и удушье;

5.Слабо повышает тонус мышц желудочно-кишечного тракта.

6.Стимулирует секрецию слюны и желудочного сока.

СЕРОТОНИН

Серотонин активно синтезируется в тучных клетках кожи, в селезенке, ЦНС, легких, печени.

12

Физиологические эффекты

1.Стимулирует сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта. Как

следствие, повышение перистальтики ЖКТ;

2.Выражено стимулирует сокращение гладких мышц сосудов, кроме сосудов

миокарда и скелетных мышц. Как следствие, повышение артериального давления;

3.Слабо увеличивает тонус гладких мышц бронхов;

4.В центральной нервной системе является тормозным медиатором;

5.В периферических нервных окончаниях обуславливает возникновение боли и

зуда (например, при укусе насекомых).

ГАММА- АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА

Синтез γ-аминомасляной кислоты происходит в центральной нервной системе, в

подкорковых образованиях головного мозга (гипоталамус, черная субстанция, бледный шар).

Физиологические эффекты

В центральной нервной системе является тормозным медиатором;

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ БИОГЕННЫХ АМИНОВ

Реакции инактивация биогенных аминов протекают с образованием свободного аммиака и ФАДН2. Катализирует реакцию моноаминоксидаза, она обнаружена во многих тканях, но наиболее активна в печени, желудке, почках, кишечнике, нервной ткани.

Превращение аминокислот с участием аминогруппы

Превращение аминокислот с участием NH2-группы сводится к ее отщеплению от

углеродного скелета – реакции дезаминирования.

ТИПЫ ДЕЗАМИНИРОВАНИЯ

•внутримолекулярное – с образованием ненасыщенной жирной кислоты;

13

•восстановительное – с образованием насыщенной жирной кислоты;

•гидролитическое – с образованием карбоновой гидроксикислоты;

•окислительное – с образованием кетокислот.

Окислительное дезаминирование является основным путем катаболизма аминокислот. Однако такие аминокислоты как серин, треонин, гистидин могут терять аминогруппу с использованием других типов дезаминирования.

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ

Выделяют два варианта окислительного дезаминирования:

1. Прямое окислительное дезаминирование – катализируется оксидазами D-аминокислот (D-оксидазы) в качестве кофермента использующими ФАД, и оксидазами L-аминокислот (L-оксидазы) с коферментом ФМН. Прямое дезаминирование катализируется одним ферментом, в результате образуется NH3 и кетокислота.

Наибольшая активность L-оксидаз обнаружена в печени и почках, но роль их не совсем ясна, т.к. их оптимум рН находится около 10 и при внутриклеточных рН ферменты почти не активны.

Оксидазы D-аминокислот практически не имеют субстратов, т.к. все аминокислоты, попадающие в организм с пищей являются L-аминокислотами.

2. Непрямое окислительное дезаминирование, включает 2 этапа и активно идет во всех клетках организма. Первый этап заключается в переносе NH2-группы с ами-

нокислоты на кетокислоту с образованием новой аминокислоты и новой кетокислоты

и называется трансаминирование. Второй этап состоит в отщеплении аминогруппы от новообразованной аминокислоты – дезаминирование.

14

Учитывая тесную связь обеих реакций непрямого окислительного дезаминирова-

ния, его называют также трансдезаминирование и обобщенно изображают схемой

В качестве кетокислоты-акцептора ("кетокислота 2") в организме в основном используется α-кетоглутаровая кислота, она превращается в глутамат и транспортирует аминогруппу в гепатоциты. Образованные кетоаналоги аминокислот остаются в клетке и используются как источник энергии.

Роль трансдезаминирования

•Сопряженные реакции трансаминирования и дезаминирования создают поток лишнего азота из периферических клеток в печень.

•Реакции трансаминирования обеспечивают синтез аминокислот при наличии их углеродного скелета (кетоаналога).

•Обратимость процессов позволяет клетке использовать при необходимости свободный аммиак.

Ниже подробно разбираются реакции трансаминирования и дезаминирования.

Трансаминирование.

Сначала происходит обратимая реакция – перенос NH2-группы с аминокислоты

на другую кетокислоту (трансаминирование). Последняя при этом превращается в

аминокислоту.

15

Механизм реакции трансаминирования достаточно сложен и протекает по прин-

ципу пинг-понг. Аминотрансферазы являются сложными ферментами, в качестве

кофермента они имеют пиридоксальфосфат (активная форма витамина В6). Сначала к нему присоединяется аминокислота, превращается в кетокислоту и отделяет-

ся. Аминогруппа при этом переходит на кофермент и образуется пиридоксамин-

фосфат. После этого присоединяется другая кетокислота, получает аминогруппу, образуется новая аминокислота и регенерирует пиридоксальфосфат.

Роль пиридоксальфосфата сводится к образованию промежуточных соединений – шиффовых оснований (альдимин, кетимин).

Трансаминирование активируется:

•при поступлении в клетку избыточного количества аминокислот;

•при прекращении использования аминокислот на синтез азотсодержащих соеди-

нений: белков, креатина, фосфолипидов, пуриновых и пиримидиновых оснований;

•при гипогликемиях различного генеза, сахарном диабете, т.е. при внутриклеточном голодании.

Врезультате аминокислоты теряют NH2-группы и превращаются в соответствующие кетокислоты. Далее их кетоскелет катаболизирует специфическими путями

ивовлекается в цикл трикарбоновых кислот, где сгорает до СО2 и Н2О.

16

В тканях насчитывают около 10 аминотрансфераз, которые обладают групповой специфичностью и вовлекают в реакции все аминокислоты, кроме пролина, лизина, треонина.

Чаще всего аминокислоты взаимодейству-

ют со следующими кето-

кислотами: пировиноградной (с образовани-

ем аланина), щавелево-

уксусной (с образованием аспартата),

α-кетоглутаровой (с

образованием глутамата). Однако аланин и ас-

партат в дальнейшем

передают свою аминогруппу на

α-кетоглутаровую кислоту.

Таким образом, в тканях осуществляется поток избыточных аминогрупп на один акцептор –

α-кетоглутаровую кислоту. В итоге образуется большое количество глутаминовой кислоты.

В медицине нашло практическое применение определение активности двух аминотрансфераз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминтрансферазы (АСТ).

Определение активности АЛТ и АСТ имеет исключительное значение для диагностики и дифференциальной диагностики болезней печени и миокарда и контроля эффективности лечения.

Повышение активности АСТ наблюдается и при таких формах инфаркта миокарда, которые не диагностируются с помощью ЭКГ. Повышение активности фермента в 2-20 раз отмечается в 95% случаев инфаркта миокарда.

Дезаминирование

Так как в организме коллектором всех аминокислотных аминогрупп является глу-

таминовая кислота, то только она подвергается дезаминированию с образованием аммиака и α-кетоглутаровой кислоты. При дефиците энергии реакция способна про-

исходить в митохондриях любых клеток организма, так как α-кетоглутарат при этом

вовлекается в реакции ЦТК.

Если реакция идет в митохондриях

печени, аммиак используется для синтеза мочевины, которая удаляется с мочой.

17

Дополнение

Глутаматдегидрогеназа печени аллостерически активируется АДФ и ингибируется АТФ, ГТФ, НАДН. Она также чувствительна к некоторым гормональным влияниям.

18

ОБМЕН АММИАКА

ОСНОВНЫЕ ИСТОЧНИКИ АММИАКА В ОРГАНИЗМЕ.

Аммиак непрерывно образуется во всех органах и тканях организма. Наиболее

активными его продуцентами в кровь являются органы с высоким обменом аминокислот и биогенных аминов – нервная ткань, печень, кишечник, мышцы.

Основными его источниками являются следующие реакции:

•неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) – в печени;

•дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот – в печени и поч-

ках;

•катаболизм биогенных аминов – во всех ткани, в наибольшей степени в нервной

ткани;

•жизнедеятельность бактерий

толстого кишечника

• распад пуриновых и пирими-

диновых оснований – во всех тканях.

В мышечной ткани при интенсивной нагрузке происходит частичное дезаминирование АМФ в ИМФ. Аммиак, образующийся при этом, связывает ионы Н+, что защелачивает внутриклеточную среду и препятствует ее закислению под влиянием молочной кислоты

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ АММИАКА

Втканях существуют несколько механизмов обезвреживания аммиака:

•синтез глутаминовой кислоты –

происходит практически во всех тканях, но имеет небольшое значение, т.к. для глутаматдегидрогеназы предпочтительным субстратом является глутаминовая кислота и

равновесие реакции сдвинуто в сторону α-кетоглутарата;

•синтез глутамина – главный спо-

соб уборки. Наиболее активно про-

исходит в нервной и мышечной тканях, в почках, сетчатке глаза,

печени. Реакция протекает в мито-

хондриях;

•синтез аспарагина – является вто-

ростепенным способом уборки аммиака, энергетически невыгоден, т.к. тратится 2 макроэргические связи;

19

ТРАНСПОРТ АММИАКА

Транспортными формами аммиака являются глутамин, аланин, некоторое коли-

чество аммиака находится в крови в свободном виде. Глутамин и аланин являются

наиболее представленными, их доля среди всех аминокислот крови составляет до 50%. Большая часть глутамина поступает от мышц и мозга, аланин переносит ам-

миак от мышц и стенки кишечника.

Роль глутамина

Образование большого количества глутамина при обезвреживании аммиака

обеспечивает высокие концентрации этого вещества в крови (0,5-0,7 ммоль/л). Так

как глутамин проникает через клеточные мембраны путем облегченной диффузии, то он легко попадает не только в гепатоциты, но и в другие клетки, где есть потреб-

ность в аминогруппах. Азот, переносимый глутамином, используется клетками для

синтеза пуринового и пиримидинового колец, гуанозинмонофосфата (ГМФ), аспарагина, глюкозамино-6-фосфата (предшественник всех остальных аминосахаров).

Глюкозо-аланиновый цикл

В мышцах основным акцептором лишнего аминного азота является пируват. При катаболизме аминокислот в мышцах происходят реакции трансаминирования и об-

разуется аланин. Из мышц с кровью он переносится в печень, где передает свою

аминогруппу на глутамат. Образующийся пируват используется как субстрат в реакциях синтеза глюкозы. Далее глутаминовая кислота дезаминируется и аммиак ухо-

дит на синтез мочевины.

Целевыми органами для транспорта аммиака являются печень, почки и кишечник.

•в кишечнике часть глутамина дезаминируется, образованный аммиак выделяет-

ся в просвет кишечника (не более 5%), часть поступает в печень, около 90% – в мочу;

•в печени происходит синтез мочевины;

•в почках идет образование аммонийных солей.

20

СИНТЕЗ МОЧЕВИНЫ

Впеченочные клетки аммиак попадает в виде глутамина, глутаминовой кислоты,

аланина, в свободном виде. Кроме этого, при метаболизме он образуется в большом количестве и в самих гепатоцитах. В печени весь аммиак используется для синтеза

мочевины. Увеличение синтеза мочевины наблюдается при распаде тканевых бел-

ков (голодание, избыточные физические нагрузки, сахарный диабет) или избыточном белковом питании.

Дополнение

Впротивоположность аммиаку мочевина является нетоксичным и нейтральным соединением. Она используется лейкоцитами как бактерицидный агент; в почках является стимулятором осмотического диуреза; после выделения в кишечник и распада, ее азот может включаться кишечными бактериями или даже энтероцитами в состав аминокислот.

Втерминальных стадиях хронической почечной недостаточности, когда продукты азотистого обмена не выводятся из организма, токсичное действие на организм оказывает совсем не мочевина, а совокупность более чем 200 других веществ.

Реакции синтеза мочевины являются циклическим процессом и получили назва-

ние орнитиновый цикл.

Синтез мочевины начинается в митохондриях (первая и вторая реакции), ос-

тавшиеся три реакции идут в цитозоле. Для переноса цитруллина и орнитина через митохондриальную мембрану существуют специальные переносчики.