Механизмы адаптации к гипоксии орг

Механизмы адаптации к гипоксии орг. связаны с эритроидными клетками, совокупность кот. обозначается термином «эритрон». Эта клеточная система выполняет высокоспециализированную функцию переноса кислорода и включает в себя 4 категории клеток: 1) ядросодержащие эритроидные клетки к.м.; 2) ретикулоциты к.м.; 3) ретикулоциты крови; 4) зрелые эритроциты.

Кровь как ткань внутренней среды выполняет ключевыю роль в энергетическом, метаболическоми регуляторном обеспечении организма. Главной ее функцией является поддержание гомеостаза. У развивающегося эмбриона и плода человека в процессе эмбрионального гистогенеза кровь осуществляет межклеточную и межтканевую интеграцию, кот., по мнению А.Г. Кнорре, является одной из важнейших движущих сил онтогенеза. В отличие от организма ребенка и взрослого человека у плода кровь осуществляет взаимосвязь с материнским организмом, опосредует сложные иммуннобиологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод, а потому может служить обьектом для изучения влияния на кровь и кроветворение плода ряда внутренних и внешних факторов.

Пуповинную кровь многие исследователи склонны рассматривать как венозную кровь новорожденных в момент рождения (11,72). В тоже время ПК по своему клеточному составу идентична крови плода того гестационного возраста, при кот. произошли роды. По целому ряду показателей ПК человека, полученная сразу после рождения ребенка и пережатия пуповины отличается от показателей крови плода. Эти изменения расцениваются как проявление адаптационный реакций орг. В ответ на сложный комплекс раздражителей, какими является родовой акт и новые условия внеутробного существования(11,19,54,59). В процессе приспособления орг. Новорожденного к условиям внешней среды видная роль принадлежит реакциям системы крови. По мнению ряда авторов, нормальный акт родов оказывает определенное воздействие на систему крови новорожденного(4,65,101). В результате этого воздействия система крови отвечает выраженными и в достаточной мере определенными реакциями. Они проявляются в увеличении количества клеток красного ростка и Нв. Помимо увеличения количества эритроидных клеток происходит кратковременное изменение их состава: появление незрелых форм. О стимуляции эритропоэза возможно свидетельствует более выраженный уровень молодых клеток у детей, родившихся естественным путем, по сравнению с их уровнем у извлеченных с помощью кесарева сечения.

Из различных воздействий на плод в родах особое внимание заслуживает кислородное голодание(4,51,67,80,87,90,147). Легкая степень асфиксии приводила к незначительным изменениям в показателях периферической крови: наблюдалось только увеличение количества Нв. Чем больше была выраженна степень кислородного голодания, тем большие изменения наступали в системе крови. Так, при тяжелой асфиксии все изученные показатели претерпевали существенные изменения: увеличивалось количество ретикулоцитов, снижались эритроциты, Нв, а в периферической крови отмечалось нарастание числа молодых форм клеток красного ростка, что свидетельствовало о раздражении к.м. в ответ на гипоксию(3.4,43,60,76,94,146). По мнению др. Авторов(15), тяжелая интранатальная гипоксия ускоряет смену форм гуморальной регуляции эритропоэза, т.е. плазма имеет ингибирующие свойства уже при рожднии.

Особенности становления гемопоэза в условиях гипоксии связаны с интенсивностью липидного обмена. В результате затянувшейся гипоксии идет выраженная активация перекисного окисления липидов на фоне истощения антиоксидантной системы орг., вследствие чего повреждаются клеточные мембраны. Происходят изменения фосфолипидного состава мембран эритроцитов, что может привести к изменению антигенной структуры эритроцитов, возможен клеточный тип аутоиммунной реакции. При усилении перекисного окисления липидов не исключено повреждение лимфоидной ткани и, в том числе, ее регуляторных представительств, что сможет поддерживать анемию(25).

Обмен железа у плода и новорожденного

Основная функция железа в организме - участие в эритропоэзе и перенос кислорода. Не менее важно участие в окислительных процессах (с помощью 72 железосодержащих ферментов). Железо необходимо для нормального функционирования иммунной системы, а железодефицитные состояния ведут к резкому ослаблению иммунитета, особенно противовирусного(1,53,91). Опосредованное стимулирующее воздействие железа на миелопероксидазуи энзимные системы, генерирующие Н2О2, способствуетподдержанию активности фагоцитоза на необходимом защитном уровне. Железо через систему рибонуклеотид-редуктазы поддерживает нормальную пролиферацию и митотическую активность Т-лимф. Регуляция экспрессии поверхностных АГ 2-го класса HLA на Т-лимф. Происходит при обязательном участии железосодержащих энзимов. Нормальное содержание железа в орг. необходимо для полноценного фагоцитоза, высокой активности естественных киллеров и бактерицидной способности сыворотки, а также достаточного синтеза пропердина, комплемента, лизоцима, интерферрона, SIgA(23,28,31).

После Нв эр. Небольшое количество железа содержат клетки мозга. Дефицит в них железа, как показалинедавние исследования американских ученых, ведет к нарушению нервно-психических функций у детей. Показатели интелектуального развития(IQ) у них снижены, замедлено становление логического мышления, речи, затруднена обучаемость, имеются отклонения в психике(32,58,81,118,119).

По данным ряда авторов, одновременно с развитием и углублением сидеропении страдают глюкокортикоидная и андрогенная функции надпочечников(1,119).

Т. Образом, железодефицитные состояния ведут к глубокому нарушению функций 4-х важных систем: крови. нервной системы, иммунной и эндокринной, что имеет огромное значение у детей раннего возраста и особенно у новорожденных.

Путь железа в орг. сложен. Его только условно можно назвать процессом обмена,т.к.истинного обмена с образованием метаболитов в данном случае нет. Правильнее говорить об обеспечении положительного баланса железа в организме.

Единственным источником железа для плода является кровь матери, откуда оно проникает в соединении с материнским трансферрином в плаценту путем эндоцитоза(99,121), в клетках плаценты этот комплекс разрывается, трансферрин возвращается в кровь матери, а железо путем экзоцитоза высвобождается в кровь плода и частично откладывается в виде ферритина в плаценте. При этом у человека в плаценте не происходит накопления железа, ферритина там содержится столько же, сколько и в др. тканях плода(100,121,139). Депонированное железо плода быстро расходуется на образование Нв, что подтверждается выраженной обратной корреляцией между уровнем сыв. ферритина и концентрацией Нв в пуповинной крови(139). Этот процесс происходит на протяжении всей беременности, но наиболее активно-начиная с 28-32 нед. гестации(23). Установлено, что интенсивность трансплацентарного переноса железа повышается параллельно как сроку гестации, так и увеличению массы плода. Транспорт железа через плаценту - активный процесс, осуществляемый против градиента концентрации, и возможен только в одном направлении-от беременной к плоду(57,100,111,139). Так по данным Josephs, сыв. железо беременной составляет в среднем 17,55+-0,12 мкмоль/л по сравнению с 30,98+-1,2 мкмоль/л у новорожденных.

Положительный баланс железа у плода обусловлен целым рядом приспособительных механизмов, направленных на создание необходимого запаса железа в орг. В случае развития у беременной железодефицитного состояния включаются компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на адекватное снабжение плода железом(74). Тонкие механизмы данных адаптивных реакций до настоящего времени полностью не выяснены.

Благодаря этим механизмам количество железа, получаемое ребенком антенатально, не зависит от содержания железа в орг. беременной. Имеются убедительные данные, что плод получает достаточное количество железа даже в тех случаях, когда у матери в период беременности отмечали ЖДА(56,106,144,154). Однако по мнеию др. авторов(40,41,47,55,56,63,148) ЖДА и даже латентный дефицит железа у беременных могут стать причиной сидеропений плодаи быть одним из факторов развития ЖДА в постнатальном периоде. Этот вопрос требует уточнения, особ. в условиях все возрастающей анемизации женского населения детородного возраста.

Патологическое течение беременности, сопровождающееся нарушением маточно-плацентарного кровотока и ПН, приводит к снижению поступления железа в орг. плода. Недостаточное антенатальное накопление железа отмечается при фетоматеринских, фетоплацентарных, фетофетальных гемотрансфузиях, в/у мелене. По мнению Василевской Н.Л.(1980г.) для создания запасов железа в орг. ребенка не менее важно время пережатия пуповины. Установлено, что преждевременная перевязка пуповины(в первые 1-2 мин. после рождения, т.е. еще до прекращения пульсации ее сосудов), так и поздняя-приводят к недополучению 30-40 мг. железа(1,88,92). Однако единого мнения в рациональных сроках пересечения пуповины до сих пор не, поскольку отсрочка этого момента в других аспектах имеет не совсем благоприятные для новорожденного последствия.

При физиологическом течении беременности и родов доношенный новорожденный получает до 250-300 мг. железа, что соответствует 70-75 мг/кг массы тела(23), из кот. только 25 мг. хранится в основном депо-печени. Максимальное накопление железа у плода происходит в последние 3 мес. в/у жизни, поэтому недоношенность в 4-8 нед. может привести к сокращению запсов железа в 1,5-3 раза по сравнению с доношенными. Примечательно, что хотя у недоношенных новорожденных имеется абсолютный дефицит железа, значения относительной концентрации железа в орг. аналогичны таковым у доношенных детей(70-75 мг/кг).

Поскольку неонатальный период сопровождается высокими темпами роста, обмен железа имеет свои особенности, присущие только этому временному промежутку. По данным ряда авторов(47,97,123), доношенные и недоношенные дети первых недель жизни имеют высокую скорость всасывания железа, что свидетельствует о высокой потребности в этом элементе. У новорожденных описаны наиболее высокие концентрации сыв. железа, достигающие 35,8 мкмоль/л. Однако уже в первый день жизни имеет место резкое снижение этого уровня до минимальной концентрации, по разным данным, от 5,4 до 10,7 мкмоль/л(47). К концу неонатального периода его уровень, по мнению ряда авторов, составляет 23,7 мкмоль/л(17).

Основными формами депонированного железа являются ферритин и гемосидерин. В клинической практике для определения запасов железа используется определение уровня ферритина сыворотки(Fer), поскольку между содержанием ферритина в сыворотке и тканях была установлена прямая корреляционная взаимосвязь. У здоровых доношенных новорожденных уровень Fer сыв. составляет 80-180 мкг/л(47). Этот уровень через 1,5-2 мес. после рождения увеличивается в 1,5-2 раза, в основном, за счет железа, освобождающегося при распаде фетальных эритроцитов.

Основной расход железа начинается на 6-8 нед. после рождения и связан с интенсивностью эритропоэза. Если при этом младенец не получит достаточного количества железа с пищей(менее 0,6 мг. на 100 ккал.), возникает угроза развития железодефицитного состояния, кот. становится еще более реальной после 4 мес. жизни, когда полностью истощаются запасы железа, полученные от матери(108,110,114). К 6-ти месячному возрасту содержание Fer снижается до 30-51мкг/кг(45,47). Уровень ферритина =10 мкг/л и менее рассматривается у детей как показатель истощения запасов железа. Недоношенные дети рождаются с меньшими запаспми железа, темпы роста у них них выше, чем у доношенных детей, риск развития дефицита железа при неполноценном вскармливании появляется раньше(27,62,125,157).

Транспорт железа в орг. осуществляется сыв. белками, из кот. основным является трансферрин(b-1 глобулиновая фракция, а, по некоторым данным, она является единственным белком, переносящим железо(47)). Синтез трансферрина происходит в печени. В ряде работ было доказано, что он не проникает через плацентарный барьери плод синтезирует собственный трансферрин. Концентрация трансферрина у женщин возрастает с прогрессированием беременности, это создает выгодные условия для транспорта железа от матери к плоду. По данным Hyong?уровень трансферрина у матери в среднем составляет 84,18+-2,7 мкмоль/л, а у новорожденных-46,39+-1,9 мкмоль/л. Высокая насыщенность трансферрина плода железом способствует интенсивному отложению запасов......

В клинической практике для суждения об общем количестве трансферрина часто используют метод определения ОЖСС. По данным различных авторов, ОЖСС колеблется от 40,6 до 80,6 мкмоль/л(47,91,124). В нормальных условиях только 1/3 трансферрина связана с железом, остальная часть составляет ЛЖСС. Уровень трансферрина в сыв. крови меняется в зависимости от состояния обмена металла, а также от состояния общего обмена. При дефиците железа уровень трансферрина увеличивается и создается больше железо-связывающих сторон. Увеличение ОЖСС имеет место раньше, чем падение сыв. железа(8,27). Однако у детей эти компенсаторные механизмы могут быть недостаточными. ОЖСС снижается при инфекции, поскольку основной транспорт железа осуществляется лактоферрином, это происходит параллельно со снижением сыв. железа(31).

По данным ряда авторов(84,109), отмечается достаточно высокий уровень трансферрина у недоношенных новорожденных при рождении-от 44,4 до 99,6мкмоль/л. Данные Келиной Т.И.(1978) по изменению уровня ОЖСС у недоношенных младенцев представлены в таблице.

Однако у новорожденных детей, особенно у недоношенных, в постнатальной жизни ограничена протеинообразовательная функция печени, что может предполагатьнедосаточный синтез трансферрина.

Скрининг-тестом для определения дефицита железа является коэфф. Насыщения трансферрина железом(НТЖ). У здоровых доношенных детей периода новорожденности этот показатель=43%, затем он снижается и после года, имея незначительный предел колебаний, составляет в среднем 30-33% в различные возрастные периоды.

При снижении НТЖ менее 16% снабжение к.м. металлом становится недостаточным для эффективного эритропоэза.

Несмотря на многочисленные исследования обмена железа в перинатальном периоде, многое остается неясным. Так, например, влияет ли в/у инфекция на показатели обмена железа в позднем фетогенезе и периоде новорожденности, какова роль дефицита железа в патогенезе анемии недоношенных и др. вопросы.

С широким распространением автоматических анализаторов в мед. Практике появилось много работ(2,26,29,158), посвященных взаимосвязи пок-лей эритрона с уровнем обмена железа. Разработаны скрининг- программы для диф. Диагностики анемий с дефицитным эритропоэзом(26,79,104). Однако в доступной литературе мы не встретили работ, посвященных подобным исследования у новорожденных детей.

Анализ данных литературы показывает, что в настоящее время достаточно хорошо изучен клеточный состав и ф-ции кроветворных органов плода, имеются сведенья о морфологических и физиологическихособенностях кроветворения плода человека, охватывающие все периоды его развития. Достаточно широко представлен в литературе обмен железа у плода и новорожденного. Однако нет референтных данных, характеризующих динамические изменения эритрона новорожденного в течение неонатального периода, начиная с момента рождения. Остается неясным вопрос регуляции смены типов Нв в постнатальной жизни. Каковы механизмы, обеспечивающие становление эритропоэза у недоношенных новорожденных. Как и в какой мере оказывает влияние железодефицит матери на формирование эритрона и состояние обмена железа у ребенка. Недоношенный ребенок в большей мере испытывает на себе влияние гипоксии на всех этапах своего развития. Роль этого фактора в формировании системы красной крови до конца не выяснен. Для решения этих неясных и во многом спорных вопросов и было проведено настоящее исследование.

Обзор литературы Каримовой О.А.

В настоящее время при беременности осложненной экстрагенитальной патологией, частота мертворожденных, ранней перинатальной смертности и заболеваемости остается высокой и не имеет тенденций к снижению. Среди факторов риска, определяющих уровень перинатальной смертности и ее структуры в антенатальном периоде, экстрагенитальная патология составляет 67,9%(72).

По данным различных авторов и экспертов ВОЗ, частота анемии беременных колеблется от 15 до 90% и оценивается по снижению уровня Нв крови с использованием стандартов. Так в России (Москве) анемия составляет.........%.

ЖДА у беременных женщин является наиболее частой формой заболевания и имеет место у 91,7-96,3% беременных(72). Ряд авторов занимались изучением белкового обмена при физиологической беременности и родах. В исследованиях отмечено нарушение обмена белков у больных с анемией, выраженного в гликопротеинемии. Механизм изменений белковых фракций одни авторы объясняют нарушением равновесия между белками сыворотки крови и печени; другие-снижением синтеза альбумина в печени. Некоторые авторы считают, что в механизме возникновения анемии беременных ведущую роль играют иммунологические факторы(5,10,11,72). Имеющиеся в литературе данные разноречивы по вопросам этиологии, патогенеза, влияния анемии на течение беременности и родов.

Уженщин, страдающих анемией, в 32,0% течение беременности осложнчется угрозой прерывания, в 35% - артериальной гипотонией, в 7,0-18,0%-ранним и поздним гестозами(67). В настоящее время остается недостаточно изученым с помощью современных информативных методов состояние плода у таких женщин. Каждый 4-5 новорожденный от матерей с анемией рождается с синдромом задержки развития. В состоянии асфиксии рождается до 29% новорожденных, в генезе ее важную роль играет гипоксическое состояние плода(13,29).

Патогенез гипоксии плода и асфиксии новорожденных связан с гемической и циркуляторной гипоксией матери, повышением ломкости и проницаемости сосудов (17).

Анемия беременных приводит к нарушению метаболических процессов в орг. женщины, наиболее выраженным при тяжелых формах заболевания(15). Данные по изучению КОС баланса крови при ЖДА у беременных позволили установить, что глубина нарушений КОС у новорожденных зависела от тяжести гипохромной анемии матери и продолжительности родов(9,69).

Хроническая анемия может быть причиной СЗРП. Более частое рождение маловесных детей при анемии у матери объясняется хронической гипоксией плода и выраженными морфологическими изменениями плаценты, снижением содержания белка в крови матери(36,64,65,72).Полученные данные позволяют утверждать, что анемия беременных -фактор риска, оказывающий влияние на становление ф-ции внешнего дыхания новорожденных детей. Анемия, перенесенная во время беременности, неблагоприятно сказывается на процессах респираторной адаптации новорожденных детей(5,31,69). Нарушения внешнего дыхания наблюдаются в зависимости от тяжести и длительности анемии. Состояние новорожденных, родившихся от матерей с анемией изучено. Автор отмечает большую потерю первоначальной массы тела и более поздние сроки ее восстановления, запоздалое отпадение пуповинного остатка и эпидермизации пупочной ранки(31,44,45). В исследования показано, что анемия у беременных вызывает снижение компенсаторных возможностей , факторов неспецифической резистентности новорожденных, кот. в дальнейшем будут в большей степени подвержены заболеваниям(36,45,77). Клиническими наблюдениями установлено, что дети от матерей с анемией чаще болеют интеркуррентными заболеваниями: ОРВИ(51,1%), пневмонией(25,0%), экссудативным диатезом(14,0). У этих детей чаще наблюдается несоответствие возраста и физического(23,3%) и психического развития(6,6) (17).

Основными критериями перинатальной смертности у беременных с анемией являются асфиксия(79,2%), патология плаценты и пуповины(24,9%), слабость родовых сил(16,7%). Мертворождаемость при анемии достигает 38-75%, перинатальная смертность-128-176%(72). Таким образом, анемия беременных является фактором повышенного риска развития акушерской и перинатальной патологии, при этом степень риска увеличивается с ростом степени тяжести и длительности течения заболевания. Всвязи с этим практическое значение приобретает вопрос о ранней диагностики угрожающих состояний плода при анемии для проведения интенсивной терапии и предотвращения антенатальной его гибели и высокой перинатальной заболеваемости. Разработка современных методов исследования состояния фетоплацентарного комплекса в динамике осложненного течения беременности и родов и внедрение в научное и практическое акушерство «семиотики недостаточности плаценты» позволили своевременно диагностировать и лечить основные клинические формы страдания плода- СЗРП и (или) его хроническую гипоксию(1,4,7,108,109).

ПН представляет собой результат сложной поликазуальной реакции плода и плаценты, возникающей при самых разных патологических состояниях материнского орг., в основе кот. лежит нарушение компенсаторно-приспособительных механизмов фетоплацентарного комплекса на молекулярном, клеточном, тканевом уровнях(56,64,65,83). Нарушения маточно- плацентарного кровотока играют основную роль в патогенезе ПН, являясь наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Патология плаценты, включающая ее недостаточность, составляет в структуре причин перинатальной и детской смертности более 20%. Многочисленные наблюдения отечественных и зарубежных авторов за развитием детей, рожденных матерями с диагностированной ПН, показали, что указанная патология обуславливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и вызывает многочисленные изменения в орг. ребенка, кот. на протяжении первых лет жизни становятся причиной нарушений его физического и умственного развития, а также повышение соматической и инфекционной заболеваемости(6,15,19,44,59,79,90,94). С развитием и внедрением в клиническую практику современных методов оценки внутриутробного состояния плода и адекватности функционирования единой системы мать-плацента-плод значительно улучшилась диагностика ПН и СЗРП. В настоящее время антенатальная диагностика осуществляется в 2-х направлениях: изучение функционального состояния плода и оценка факторов перинатального риска.

Состояние плода при в/у гипоксии

Недостаточное снабжение плода О2 приводит к значительным изменениям в его состоянии. На уровне целого организма при недостаточном снабжении О2 жизненно важных орг. запускаются физиологические механизмы, нацеленные на сохранение их функции и жизнеспособности(24). Известно, что плод также способен реагировать на гипоксическое воздействие развитием общего адаптационного синдрома(24,122,101,213,187). При этом происходит активация системы гипоталамус- гипофиз-надпочечники и симпатической нервной системы, заканчивающаяся усиленной выработкой стероидных гормонов и КА, модифицирующих функциональное состояние многих внутренних орг. Изменяется их метаболизм, увеличивается частота сердечных сокращений , кровоток перераспределяется так, чтобы мозг, миокард и надпочечники получали оксигенированной крови больше, чем при обычных условиях(24,194,157,122). Глюкокортикойды оказывают также мощный протективный эффект, проявляющийся на уровне клеточных мембран(24). Известно, что орг. плода и новорожденного гораздо больше устойчив к гипоксии, чем взрослого человека. Как полагают основными факторами повышенной выживаемости при аноксии у плодов и новорожденных являются запасы гликогена сердца и способность орг. поддерживать соответствующую концентрацию АТФ в мозге и сердце, но немаловажную роль играет также кардиоваскулярный ответ на гипоксию(24). При гипоксических состояниях плода в патологический процесс вовлекается весь орг. в целом вследствие развивающихся нарушений обменных процессов(191). Гипоксия плода приводит к дисбалансу и дисфункции всех систем орг. плода и новорожденного. При этом существует общая для всех функциональных систем закономерность -при легкой степени гипоксии на ранних этапах ее воздействия происходит активация функций, при длительном воздействии, особенно при тяжелой степени, наступает угнетение функций или их истощение(101,117). Наиболее чувствительными к гипоксии оказались те орг. и ткани, кот. обладают повышенной функциональной активностью: нервные клетки, сердце, надпочечники, печень, щитовидная железа, к.м., вся гемопоэтическая система. Продолжительная и тяжелая гипоксия приводит к истощению компенсаторных реакций плодового орг., падению концентрации гормонов стресса, дисфункции гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем и нарушению роста и развития органов и систем плода(99,151). В настоящее время известно, что патологическое течение периода беременности значительно влияет на процесс развития плодового кровообращения(102,125,204,101). Эритропоэз плода обладает рядом принципиальных особенностей отличающих его от кроветворения взрослого человека. В процессе антенатального онтогенеза происходит последовательная смена различных центров кроветворения 4-х типов. Нв, фетальные эр. Имеют более короткую продолжительность жизни, также отмечается высокий уровень молодых клеток эритроидного ряда в периферической крови(102,105,183). Если у взрослого человека эритропоэтин синтезируется преймущественно в почках, то у плода имеется, по меньшей мере, 3 места синтеза этого гормона: почки, кот. синтезируют гормон уже на стадии мезонефроса, печень и головной мозг(172). Кроме того, эритропоэтин активно синтезируется синцитиальным эпителием плаценты, начиная с первого триместра беременности(172,134).