Лысак В.В. - Микробиология

• карбенициллин:

COOH

• метициллин:

OCH3

• фенициллин:

CH3

Полусинтетические антибиотики, в отличие от природных, не инактивируются β-лактамазами, которые в молекулах природных антибиотиков расщепляют β-лактамное кольцо. Поскольку этот фермент синтезируется многими микроорганизмами, то они устойчивы к природным пенициллинам, и лечить заболевания, возбудителями которых являются такие микроорганизмы, ими нельзя. Прибегают в данном случае к полусинтетическим антибиотикам.

К настоящему времени выделено и описано более 3000 антибиотиков. Примерно 50 % известных антибиотиков синтезируются штаммами, принадлежащими к актиномицетам, главным образом к одному из родов – роду Streptomyces. Большое число антибиотиков является продуктами жизнедеятельности других бактерий, но среди этих антибиотиков лишь немногие нашли пока практическое применение. Почти все антибиотики бактериального происхождения по химической природе являются пептидными. Среди бактерий-продуцентов следует выделить спорообразующие бактерии Bacillus subtilis, которые способны образовывать около 70 различных полипептидных антибиотиков, Bacillus polymyxa – 20 антибиотиков, которые относятся к семейству полимиксиновых, Bacillus bre-

98

vis – 23 антибиотика. Антибиотики продуцируются также многими видами плесневых грибов.

Способность к синтезу антибиотиков не является строго специфическим признаком. Один и тот же антибиотик может образовываться микроорганизмами, относящимися к разным видам, родам и даже порядкам. Кроме того, штаммы, принадлежащие к одному виду, могут синтезировать разные антибиотики. Однако, как правило, чем дальше отстоят друг от друга организмы в таксономическом отношении, тем меньше вероятность, что они синтезируют один и тот же тип антибиотика.

Антибиотики в химическом отношении представляют гетерогенную группу соединений:

•молекулярная масса антибиотиков варьирует от 150 до 5000 Да, т. е. это низкомолекулярные вещества;

•молекулы одних антибиотиков состоят только из атомов С и Н, но чаще из С, О, Н и N; другие антибиотики содержат также атомы серы, фосфора и галогенов;

•в молекулах антибиотиков представлены почти все функциональные группы, известные в органической химии (гидроксильная, карбоксильная, карбонильная, азотсодержащие функциональные группы и др.),

атакже алифатические и алициклические цепи, ароматические кольца и т. д.

Общим для всех антибиотиков является то, что они могут быть полу-

чены в кристаллическом виде.

Отличие антибиотиков от других продуктов метаболизма микроорганизмов, также подавляющих рост отдельных видов, как, например, спирты, органические кислоты, пероксиды, состоит в следующем.

Во-первых, антибиотики обладают высокой биологической активностью. Например, для подавления роста грамположительных бактерий (стрептококков, микрококков и др.) требуется концентрация антибиотика эритромицина, равная всего 0,01–0,25 мкг/мл. Конечно, при таких ничтожно малых концентрациях спирта или органической кислоты никакого ингибирующего бактерии эффекта быть не может.

Во-вторых, антибиотики обладают избирательностью биологического действия. Это означает, что не все микроорганизмы чувствительны к конкретному антибиотику. В этой связи микроорганизмы делят на две группы: чувствительные к определенным антибиотикам и резистентные, или устойчивые, к ним.

Антибиотики часто объединяют в группы в зависимости от того, рост каких микроорганизмов они подавляют. Выделяют следующие группы

99

антибиотиков: противовирусные, антибактериальные, антипротозойные, противогрибковые, противоопухолевые.

Чувствительность различных бактерий к антибиотикам определяется в значительной мере структурой клеточной стенки, поскольку от этого зависит способность антибиотика проникать в бактериальную клетку. В соответствии с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий антибиотики можно разделить на две группы. Большинство антибиотиков действует на грамположительные бактерии, через клеточную стенку которых эти соединения легче проникают, так как в ней нет дополнительного барьера – наружной мембраны. Такие антибиотики относят к соединениям с узким спектром действия. Антибиотики, активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, называются антибиотиками широкого спектра действия.

Бактерицидный или бактериостатический эффект, вызываемый антибиотиками, как правило, связан с нарушением отдельных звеньев метаболизма либо структур бактериальных клеток.

В зависимости от механизма действия антибиотики делят на несколько групп:

•ингибирующие синтез клеточной стенки (пенициллины, бацитрацин, ванкомицин, цефалоспорины и др.);

•нарушающие функционирование цитоплазматической мембраны (грамицидины, валиномицин, полиены, трихомицин и др.);

•подавляющие синтез РНК (рифампицины, стрептоварицины и др.);

•подавляющие синтез ДНК (митомицин С, противоопухолевые, новобиоцин и др.);

•ингибирующие синтез белка (хлорамфеникол, стрептомицин, канамицин, эритромицин, линкомицин, пуромицин, фузидиевая кислота, тетрациклины и др.).

Рассмотрим механизм действия некоторых антибиотиков. Пенициллин ингибирует синтез муреина, входящего в состав клеточ-

ной стенки. В частности, он нарушает образование пептидных связей в процессе синтеза пептидогликана, инактивируя ключевой фермент транспептидазу, ответственный за этот процесс. Синтезируется несшитый пептидогликан, в результате чего образуется «ослабленная» клеточная стенка, не способная выдержать увеличивающееся в результате роста клетки давление, что приводит к разрушению и лизису клеток.

Митомицин С блокирует синтез ДНК за счет того, что его молекулы связываются с ДНК в области репликативной вилки, образуя поперечные

100

сшивки между цепями и препятствуя их разделению. ДНК-полимераза не может продвигаться по ДНК и осуществлять репликацию.

Актиномицин D связывается с ГЦ-богатыми участками в молекуле ДНК и препятствует перемещению ДНК-зависимой РНК-полимеразы вдоль ДНК-матрицы из-за невозможности локального расплетания цепей и, следовательно, подавляет синтез иРНК.

Рифампицин подавляет синтез всех видов РНК, связываясь с β-субъ- единицей РНК-полимеразы.

Фузидиевая кислота блокирует функционирование фактора элонгации G, что препятствует транслокации рибосом и, следовательно, нарушает синтез белка.

Аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, неомицин, канамицин и т. п.), группа тетрациклинов связываются с 30S-субъеди-

ницей рибосом, что прекращает биосинтез белка.

Хлорамфеникол и эритромицин ингибируют реакцию транспептидации, связываясь с 50S-субъединицами рибосом.

Грамицидин А включается в структуру клеточной мембраны, образуя каналы, стенки которых имеют липофильную природу снаружи и гидрофильную внутри, что позволяет катионам выходить из клетки.

Практическое использование антибиотиков заключается в следующем:

•при лечении инфекционных заболеваний человека и животных. Однако они могут оказывать побочное действие: вызывать аллергии, дисбактериоз, анафилактический шок и даже смерть, поэтому принимать антибиотики следует с большой осторожностью;

•для защиты растений от болезней, вызываемых бактериями и гри-

бами;

•для стимуляции роста сельскохозяйственных животных;

•для предотвращения порчи мяса, рыбы и других продуктов;

•в качестве инструментов для исследования специфических функций клетки (синтеза муреина, биосинтеза белка, транспорта ионов через мембрану и т. д.).

101

ГЛАВА 5. ПИТАНИЕ МИКРООРГАНИЗМОВ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ МИКРОБНОГО РОСТА

5.1. Питание микроорганизмов

Питание клеток микроорганизмов – включение в метаболические реакции любого характера тех или иных соединений внешней среды. Питательным веществом следует считать любое химическое вещество, которое способно удовлетворять энергетические потребности клетки либо анаболические функции, либо те и другие. Потребности в питательных веществах у микроорганизмов весьма разнообразны, но тем не менее можно говорить о каких-то общих принципах питания.

Прежде всего, все химические элементы, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов, подразделяют на макро- и микроэлементы. К макроэлементам (биогенным) относятся десять элементов, содержащихся в основных биополимерах всех организмов: С, O, H, N, S, P, K, Ca, Mg, Fe. Микроэлементы включают в себя Mn, Mo, Zn, Cu, Co, Ni, Ba, B, Cr, Na, Se, Si, W и другие, однако в них нуждаются не все организмы. Из макро- и микроэлементов бактерии синтезируют все вещества, необходимые для построения клетки: белки, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, витамины, липиды и т. д.

Некоторые виды микроорганизмов не способны сами синтезировать отдельные органические вещества: аминокислоты, азотистые основания, витамины, вследствие чего не могут расти при их отсутствии в питательной среде. Такие соединения являются для них факторами роста. Микроорганизмы, нуждающиеся в определенном факторе роста, называются ауксотрофными в отличие от прототрофных, которые способны синтезировать все необходимые для них соединения. Примером природных ауксотрофных микроорганизмов являются молочнокислые бактерии, которые зависят от наличия в среде почти всех аминокислот и витаминов.

По способу поступления питательных веществ в клетки микроорганизмов различают два типа питания: осмотрофное и фаготрофное. Подавляющее большинство микроорганизмов питается по осмотрофному

102

Таблица 6

Классификация бактерий по типам питания

в среде (2–5 %), т. е. более низком, чем содержание кислорода в атмо-

сфере (21 %); 2) факультативные анаэробы – бактерии, способные расти как в

присутствии, так и в отсутствии О2. Они могут переключать свой энергетический метаболизм с аэробного дыхания (в присутствии О2) на брожение или анаэробное дыхание (в отсутствии О2). Среди факультативных анаэробов следует выделить аэротолерантные бактерии, которые могут расти в присутствии атмосферного кислорода, но не способны его использовать в качестве акцепторов электронов, получая энергию исключительно с помощью брожения;

104