4.3 Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пиридин

Способы получения пиридина и пиридиновых оснований. В небольших количествах пиридин и его метил- и этилпроизводные получают из каменноугольной смолы, которая содержит около 0,2 % смеси различных пиридиновых оснований.

Пиридиновые основания извлекают также из каменноугольной смолы путем обработки разбавленной серной кислотой легкого (Т_кип. до 160 °С) и среднего масел (Т_кип. 160–230 °С). Свободные основания выделяют из кислого раствора нейтрализацией и перегонкой. Разделение пиридиновых оснований, выделяемых из легкого масла, требует применения очень совершенных установок для перегонки. Вследствие этого содержащиеся в легком масле пиридин и α-пиколин стали получать в чистом виде лишь в последнее время. Следующая фракция не может быть разделена на три входящих в ее состав компонента: ф-пиколин, f-пиколин и 2,6-лутидин даже при фракционировании на эффективных колонках.

Кроме того, смесь пиридина и его метилпроизводных может быть получена в результате парофазной реакции ацетальдегида, формальдегида и аммиака на кремниево-алюминиевом оксидном катализаторе. В качестве исходных соединений для этой реакции используются также акролеин и аммиак или бутадиен, формальдегид и аммиак.

Синтез пиридинового цикла. Рамзай (1877 г.) получил пиридин измененным синтезом Бертло, пропуская смесь ацетилена с синильной кислотой через раскаленную трубку:

Пропуская через бензол азот, возбужденный электромагнитным полем высокой частоты, Б.М. Михайлов констатировал образование пиридина. Атом азота в этом случае заместил группу СН.

При всей наглядности этих синтезов они не имеют препаративного значения и дают ничтожный выход продукта.

Для подтверждения строения пиридинового цикла важен синтез Ганча, первая стадия которого состоит во взаимодействии ацетоуксусного эфира с альдегидом и аммиаком (берут альдегидаммиак) и приводит к этиловому эфиру 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Образовавшийся эфир окисляют HNО₃, удаляя два лишних водородных атома, что приводит к ароматической системе пиридина. Затем гидролизуют сложноэфирные группы и декарбоксилируют. Ясное подтверждение такой структуры дает и действие оснований на продукты N-присоединения к пиридину галоидных алкилов или арилов (Цинке) или веществ типа хлорангидридов, подобных хлорциану или эфиру хлорсульфоновой кислоты. Азот пиридина располагает свободной парой электронов и в связи с этим обладает основными свойствами. Поэтому он легко присоединяет, как все амины, йодистый метил, а также упомянутые галоидпроизводные.

Во всех подобных случаях получаются производные глутаконового альдегида или его таутомерной енольной формы:

Синтез диалилпиридинмонокарбоновых кислот из β-хлоранилкетонов, ацетоуксусного эфира и аммиака (А.Н. Несмеянов, Н.К. Кочетков):

Реакция Янца и Мак-Келлога. При нагревании смеси нитрида и диенового углеводорода до 400 ^оС гладко образуются замещенные пиридины:

Электронное строение.Высокое значение энергии делокализации пиридинового цикла – 134,4 кДж/моль – говорит о его сильных ароматических свойствах и близко к величине энергии делокализации бензола. Как и молекула последнего, молекула пиридина имеет плоскостное строение. Однако в отличие от бензола длины связей в пиридине не все одинаковые: межатомные расстояния С–С равняются 0,1394 нм, а межатомные расстояния С–N 0,1340 нм. Поэтому молекула пиридина не является правильным шестиугольником, что влечет за собой неравномерное распределение электрических зарядов и возникновение дипольного момента в молекуле. С неравномерным распределением электронной плотности мы уже встречались при изучении пятичленного азотсодержащего гетероцикла - пиррола.

Однако между пирролом и пиридином в этом отношении существуют принципиальные различия, связанные с различной ролью азота в этих соединениях.

Рисунок – 2 – Молекула пиридина:

а) по одному электрону на каждой р-орбитали и два электрона на sp² орбитали азота; б) р-орбитали перекрываются с образованием π-облаков, расположенных выше и ниже плоскости кольца: два свободных электрона находятся на sp²-орбитали атома азота.

Как уже упоминалось, атом азота в пиридине обладает электроноакцепторными свойствами и «стягивает» на себя всю электронную плотность цикла, в то время как атом азота в пирроле обладает электроно-донорными свойствами и отдает избыток электронного заряда в сопряженную π-электронную систему цикла.

При рассмотрении электронного строения пиридина следует отметить, что не только внесение атома азота в цикл означает изменение свойств углеводородного скелета этого гетероцикла. Дополнительное взаимодействие внешней неподеленной электронной пары атома азота с циклической π-электронной системой приводит к уменьшению основности пиридина. Тем не менее, благодаря наличию НЭП у азота, пиридин легко образует комплексы с кислотами Льюиса и многими металлами. Стабильность многих таких комплексов зависит от степени сопряжения с ароматическим ядром пиридина.

Физические свойства. Пиридин имеет сильный неприятный запах. Кипит при температуре 115 ^оС, плавится при температуре 38 ^оС; смешивается во всех соотношениях с водой, дипольный момент равен 2,20 D; энергия резонанса 37 ккал/моль. Водный раствор его – щелочной. С более или менее сильными кислотами он образует соли. Очень устойчив к окислению. Гомологи пиридина при окислении хромовой смесью образуют соответствующие пиридинкарбоновые кислоты.

Химические свойства

1. Восстановление водородом. При восстановлении водородом в момент выделения (действуя натрием на спиртовой раствор пиридина А.Н. Вешнеградский) или над катализатором пиридин превращается в пиперидин:

Гофмановская деструкция азотистых гетероциклов состоит в серии последовательных метилирований йодистым метилом до стадии образования четвертичной аммониевой соли, замены аниона иода на гидроксил и пиролиза аммониевого основания. При этом отщепляется вода и образуется непредельный амин, а на последней стадии – триметиламин и диеновый или полиеновый углеводород, имеющий ту же последовательность связей углеродных атомов, что и в исходном гетероцикле (последняя фаза – превращение 1,4-пентадиена в 1,3-пентадиен вызвана большей устойчивостью системы с сопряженными π-связями). Метод и применяется для установления последовательности С-С-связей в гетероцикле. В данном случае это – неразветвленная цепь из пяти углеродных атомов. Подобным образом может быть установлено строение и гомологов пиридина.

Переходя в пиперидин (гексагидропиридин), пиридин присоединяет шесть водородных атомов, следовательно, он имеет три двойные связи. Ароматические свойства пиридина доказывают бензоидность этих связей.

2. Взаимодействие пиридина с эфиром хлорсульфоновой кислоты и затем со щелочью: в результате образуется натриевый енолят глутаконового альдегида:

3. Нуклеофильные замещения в пиридине. А.Е. Чичибабин и О.А. Зейде нашли, что при нагревании пиридина примерно до 130° С в растворе ксилола с амидом натрия образуется с хорошим выходом α-аминопиридин. Реакция представляет собой типичную нуклеофильную атаку на ароматическое ядро:

При значительно более высокой температуре (400 ^оС) подобная реакция происходит и между пиридином и твердым едким кали:

Аналогично, но в мягких условиях, на пиридин действуют такие еще более сильные нуклеофилы, как металлорганические соединения щелочных металлов:

При взаимодействии с галоидным альдегидом и вслед за этим – с анилином получается енольная форма дианила глутаконового альдегида:

Такого рода размыкания пиридинового цикла применяются всинтезе открытых систем с сопряженными двойными связями. Таким образом, этот синтез дает смесь изомеров, подлежащую разделению.

4. Меркурирование. Пиридин и многие его производные легко подвергаются меркурированию при взаимодействии с ацетатом ртути, давая 3-пиридилмеркурацетат и его производные. При добавлении ацетата ртути к пиридинупри комнатной температуре образуется продукт присоединения, растворимый в избытке пиридина. Если продукт присоединения нагревать при 155 °С в сухом виде в присутствии воды, то происходит замещение в ядре и образуется 3-пиридилмеркурацетат с выходом 35–50 %.

5. Алкил- и арипиридиниевые соединения. Соли пиридиния. Среди продуктов присоединения пиридинового ряда наиболее важными являются четвертичные алкил- и арилпиридиниевые соли. При добавлении йодистого метила к пиридину реакция идет настолько энергично, что необходимо охлаждение. Обычно эту реакцию проводят в инертном растворителе, например в бензоле, из которого йодистый N-метилпиридиний (часто называемый иодметилатом пиридина) выделяется в виде бесцветных кристаллов с выходом, близким к количественному:

6. Восстановительное расщепление. Частично или полностью восстановленные производные пиридина теряют устойчивость цикла, присущую самому пиридину, и вследствие этого восстановление их в некоторых условиях приводит к разрыву шестичленного кольца. Конечно, и продукт восстановления самого пиридина – пиперидин может быть подвергнут специальным реакциям расщепления, например исчерпывающему метилированию или расщеплению его N-бензоильного производного по методу Брауна. Известно, например, что каталитическое гидрирование пиридина над никелевыми катализаторами, особенно при высокой температуре, дает π-амил-амин, π-пентан и аммиак .Вероятно, они образуются при гидрогенолизе первоначального продукта восстановления - пиперидина.

Пиперидин. Химия пиридина обусловлена ароматическим характером последнего в то время как химия пиперидина обусловлена прежде всего свойствами пиперидина как вторичного амина. Так как шестичленное пиперидиновое кольцо насыщено, то здесь существуют все те возможности оптической и геометрической изомерии, которые установлены в ряду циклогексана. Вследствие неполной симметричности пиперидинового цикла важную роль в определении числа таких изомеров играют положения групп в цикле.

Дегидрирование пиперидинов. Хорошо известно, что пиперидины могут быть дегидрированы до пиридинов. Однако практическое значение этого метода невелико. При дегидрировании производных пиперидина имеет место иногда аномальный ход реакции:

Производные пиридина и пиперидина, их биологическая активность. Многие производные пиридина обладают ярко выраженной биологической активностью. Ядро пиридина содержится в молекуле витамина РР, являющегося амидом никотиновой (-пиридинкарбоновой) кислоты:

Витамин РР применяется для лечения пеллагры и других заболеваний, а также входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (НАД⁺) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ⁺), являющихся коферментами большого числа ферментов оксидоредуктаз, катализирую-щих ОВР, лежащие в основе биологического окисления.

Пиридиновый цикл является также основным структурным элементом молекул многих алкалоидов.

Алкалоиды – это группа азотистых соединений, обладающих основными свойствами и встречающихся в основном в растениях. Очень часто алкалоиды обладают сильным физиологическим или фармакологическим действием. Ряд известных алкалоидов содержит ядро пиридина и пиперидина. К ним относятся никотин, анабазин, кониин и др.

Никотин в виде солей лимонной и яблочной кислот (является сильным основанием) в большом количестве (до 3 %) содержится в листьях и корнях табака. Это один из наиболее ядовитых алкалоидов, 40 мг никотина является смертельной дозой для человека. В небольших дозах он возбуждает центральную и периферическую нервные системы, повышает кровяное давление.

Структурные формулы никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат:

Анабазин – изомер никотина, содержится в листьях табака:

Являясь сильным ядом для насекомых, анабазин вместе с никотином применяется в сельском хозяйстве в качестве инсектицида.

Кониин – сильный яд, содержащийся в соке болиголова, вызывающий паралич двигательных центров, а в больших дозах – паралич дыхательного центра.

Витамин В₆ представляет собой смесь трех веществ – пиридоксаля I, пиродоксола II и пиродоксамина III, которые являются производными 3-гидроксипиридина и отличаются друг от друга природой замещающей группы в положении 4 пиридинового кольца:

Эти витамины входят в структуру ферментов, регулирующих белковый обмен и катализирующих, в частности, реакции переаминирования и декарбоксилирования аминокислот. Оказалось, что коферментные функции выполняют только фосфорилированные производные пиродоксаля и пиридоксамина:

Доказано, что пиридоксальфосфат является простетической группой ферментов аминотрансфераз, катализирующих обратимый перенос аминогруппы от аминокислот на -кетокислоту, и декарбоксилаз аминокислот, осуществляющих необратимое отщепление СО₂ от карбоксильной группы аминокислот с образованием биогенных аминов.

Хинолин содержит бензольное и пиридиновое кольца, соединенные, как показано в формуле:

В целом свойства хинолина вполне соответствуют тому, что можно было ожидать на основании свойств уже изученных пиридина и нафталина.

Хинолин и его гомологи содержатся в каменноугольной смоле, а также в некоторых нефтях, откуда их и получают. Кроме этого, разработаны синтетические методы получения этих соединений. Из них наиболее широко используется синтез Скраупа, который заключается в нагревании анилина с глицерином и концентрированной серной кислотой в присутствии нитробензола в качестве окислителя. В результате дегидратации серной кислотой глицерин превращается в акролеин, который конденсируется с анилином в дигидрохинолин, окисляющийся в хинолин нитробензолом:

Этот синтез включает следующие стадии:

1. Дегидратация глицерина действием горячей серной кислоты, дающую непредельный альдегид – акролеин:

2. Нуклеофильное присоединение анилина к акролеину, приводящее к β-пропионовому альдегиду:

Хинолин подобен пиридину как по физическим свойствам, так и по химическим превращениям. Основные свойства у хинолина менее выражены, что является результатом влияния бензольного кольца, в сторону которого и смещена электронная плотность. Но как и пиридин, хинолин образует соли хинолиния с кислотами: соляной, серной, азотной; легко окисляется в N-окись:

Являясь ароматической системой, содержащей децет -электронов, хинолин вступает в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения.

Электрофильные реагенты атакуют бензольную половину молекулы хинолина в положения 5 и 8, причем реакции протекают легче, чем для пиридина:

Реакции нуклеофильного замещения протекают по пиридиновому кольцу в положения 2 и 4, причем для 2- и 4-оксихинолинов возможна окси-оксо-таутомерия (оксо-форма более устойчива):

При окислении хинолина образуется 2,3-пиридиндикарбоновая (хинолиновая) кислота, т. е. окисляется бензольное кольцо. Восстановлению, наоборот, поддается пиридиновый цикл:

Ряд замещенных хинолина используется в синтезе лекарственных препаратов и красителей. 8-оксихинолин (оксин) широко применяется в качестве реагента в аналитической химии. В природе хинолиновое и изохинолиновое ядра встречаются в молекулах алкалоидов (хинин, папаверин), наркотиков (морфин, кодеин, героин и т.д.).