3 курс / Фармакология / Лекции / 2_1_gormony_1 (1)

Характеристики препаратов инсулина

•В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.

Характеристики препаратов инсулина

•Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.

Характеристики препаратов инсулина

Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:

•Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.

•Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гельхроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.

•Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.

Инсулин человека

Способы получения:

•Полным химическим синтезом;

•Полусинтетическим путем;

•Генноинженерным синтезом.

Первый способ в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза.

Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30

В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин

подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.

Активность препаратов инсулина

•Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:

•· U-40 – содержат 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.

•· U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприцаручки.

Номенклатура препаратов инсулина

В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:

1.Инсулины ультракороткого действия;

2.Инсулины короткого действия (простые инсулины);

3.Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия);

4.Инсулины длительного действия;

5.Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия);

6.Инсулины, лишенные пика действия.

Инсулины ультракороткого действия

•Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на - лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.

•Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.

•Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.

•ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).

Инсулины ультракороткого действия

•Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide).

Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.

•ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)

Инсулины короткого действия

Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».

Инсулины средней продолжительности действия

Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:

•Суспензию аморфного цинк-инсулина – содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.

•Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) – содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.

•Суспензию протамин-цинк инсулина – смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.

Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».