2. Ингибиторы вазопептидаз

Созданы гипотензивные средства, являющиеся ингибиторами вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мембран из группы цинк-металлопептидаз: ангиотензинпревращающий фермент и нейтральная эндопептидаза. Первый фермент, как уже отмечалось, способствует образованию вазопрессорного соединения ангиотензина II, а второй участвует в деструкции ряда вазодилатирующих пептидов (натрийуретических пептидов, брадикинина, адреномедулина). Полученный препарат омапатрилат ингибирует оба фермента и благодаря этому снижает образование прессорного соединения ангиотензина II и одновременно повышает содержание указанных пептидов с вазодилатирующим действием (схема 14.5). В итоге систолическое и диастолическое давление снижаются. При этом создаются благоприятные условия и для функционирования сердца. Считается, что препарат обладает кардиопротекторным действием.

Омапатрилат хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. Метаболизируется в основном в печени. Обнаруженные метаболиты фармакологической активностью не обладают. Выводятся метаболиты почками. Принимают препарат 1 раз в сутки.

Переносится омапатрилат хорошо. Из побочных эффектов, по предварительным данным, наблюдаются головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания и др. Однако более обоснованное суждение о безопасности препарата, характере и частоте побочных эффектов можно будет высказать только после достаточно широкого исследования.

Омапатрилат используется для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Препараты миотропного действия (миотропные средства)

По механизму действия эти средства различаются довольно существенно.

1. Средства, влияющие на ионные каналы

А. Средства, блокирующие кальциевые каналы

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии. Таков механизм действия уже рассмотренных ранее блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина (см. главу 14; 14.3; 14.4).

К группе дигидропиридинов относится и фелодипин (плендил). Он блокирует преимущественно кальциевые каналы сосудов. Биодоступность препарата при энтеральном введении составляет 15-20%; он почти полностью (> 99%) связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.

Отличается от фенигидина большей продолжительностью действия. t_1/2 = 11-16 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.

Блокатором кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина является также лацидипин (мотенс). Основное действие его направлено на каль-

Схема 14.6. Принцип гипотензив- ного действия активаторов калиевых каналов.

циевые каналы гладких мышц сосудов. Пре- парат снижает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

Применяется при артериальной гипертензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

Б. Активаторы калиевых каналов

Ряд гипотензивных средств снижает тонус сосудов благодаря открыванию калиевых каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Все это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и к гипотензивному эффекту (схема 14.6).

Наиболее активным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы,

уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч. Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм¹ лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организме ионов натрия и воды и к развитию отеков.

Диазоксид (эудемин) также относят к активаторам калиевых каналов. Он влияет преимущественно нарезистивные сосуды (артериолы). При внутривенном введении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12-18 ч. Диазоксид вводят обычно внутривенно (быстро, так как около 90% его связывается с белками плазмы). Препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К неблагоприятным эффектам диазоксида, препятствующим его систематическому применению, относятся задержка в организме ионов натрия и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты.