25.Общий патогенез наследственных заболеваний молекулярного уровня.

В зависимости от контролируемого конкретным геном продукта и от характера нарушения его при мутации соответствующим образом развёртывается патогенез болезни на молекулярном уровне. Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он ещё не обнаружен.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развёртываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне ГУА урацила на аденин синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, вменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства НЬ (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой НЬ уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются, тромбируют капилляры и т.д.

Третий вариант патологического эффекта мутангного аллеля — отсутствие выработки первичного продукта. Этот вариант, очевидно, встречается наиболее часто. Естественно, что в этих случаях нарушается тот или другой процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников .При фенилкетонурии в крови накапливаются фенилала- нин и продукты его патологическою метаболизма , поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Нарушение обмена тирозина приводит к патологии образования меланина или тироксина . Недостаточность синтеза оксидазы гомогентизиновий кислот ы (сущность мутации в этом гене) ведёт к накоплению гомогентизиновой кислоты в крови , которая из-за высокой концентрации откладывается в хрящах, клапанах сердца. Это в конечном счёте с возрастом приводит к артритам и порокам сердца. Могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК., приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма). 26.Наследственные энзимопатии и механизмы их развития.

Энзимопатии (энзимопатологии) – общее название патологических состояний, развивающихся в результате отсутствия или снижения активности некоторых ферментов.

По основной классификации все энзимопатии делят на два типа:

1. Врождённые (наследственные) энзимопатии – заболевания, в основе которых лежит генетически обусловленное отсутствие, остаток или дефектная структура какого-либо фермента.

2. Приобретённые энзимопатии – заболевания, при которых энзимные нарушения наступают вторично, в ходе патологического процесса.

При всех врожденных энзимопатиях синтез энзимов с анормальной структурой и свойствами рассматривается как последствие мутаций.

Мутации проявляются характерными изменениями в активности соответствующихэнзимов.

Следует иметь в виду и комплекс факторов, могущих оказать влияние на определяемую активность. Ген-мутант может причинить описанные изменения энзимной активности по нескольким механизмам.

1. Путем синтеза энзима с измененной структурой и измененными каталитическими свойствами. Замена только одной аминокислоты в активном центре энзима может привести к снижению или отсутствию активности вопреки тому, что количество энзимного белка не изменено.

2. Путем синтеза энзима с измененной структурой, неизмененной каталитической активностью и сниженной стабильностью. Энзим денатурируется быстрее и сокращается время его полураспада, из-за чего снижается его активность.

3. Путем изменения скорости синтеза энзимного белка по причине мутации структурного гена или гена-регулятора. При сниженной скорости биосинтеза энзимная активность снижается, при увеличенной – повышается.

4. Путем влияния гена-мутанта на внутриклеточную концентрацию некоторых активаторов или ингибиторов.

Эти механизмы нередко комбинируются и это усиливает изменения в энзимной активности. Раскрытие точного механизма измененной энзимной активности при врожденных энзимопатиях часто связано с большими техническими трудностями из-за невозможности изолировать в достаточном количестве и охарактеризовать энзим при низкой активности его у данного индивидуума 27.Механизмы наследственного предрасположения к развитию болезни. В детском возрасте на долю болезней с наследственной предрасположенностью приходится не менее 10 % и это число существенно повышается с возрастом. Болезни, в патогенезе которых играет роль наследственность и проявление которых зависит от действия факторов внешней среды, называют болезнями с наследственным предрасположением. Наследование таких болезней не подчиняется законам Менделя. В основе наследственной предрасположенности лежит генетическая уникальность организма, проявляющаяся в особенностях индивидуальных реакций организма на окружающую среду. В зависимости от того, с мутациями или сочетанием нормальных аллелей преимущественно связана наследственная предрасположенность, выделяют моногенную или полигенную предрасположенность к болезням. Выделяют следующие основные группы болезней с наследственной предрасположенностью: врожденные пороки развития (анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа, вывих бедра и др.) и хронические заболевания неинфекционной этиологии. Последние делятся на распространенные нервно-психические (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, рассеянный склероз) болезни и распространенные соматические болезни среднего возраста ( бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, варикоз, диабет и др.)