Метаболизм кетоновых тел при голодании
При богатой жирами диете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав триацилглицеролов и липопротеиновых частиц и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил- СоА, синтезируемый при обезвреживании этанала. Кетонемия, кетонурия, причины их возникновения.
В норме содержание кетоновых тел в крови очень невелико (в норме 1-3 мг/дл или до до 0,2 ммоль/л), однако при длительном голодании и нелеченном сахарном диабете оно может быть высоким. Концентрация кетоновых тел повышается после ночного голодания до 1–2 мг/дл, после недельного голодания она составляет 20–30 мг/дл , а при тяжелых формах сахарного диабета может достигать 300–400 мг/дл. Ацетоацетат и β-гидроксибутират являются кислотами, которые в крови диссоциируют: Небольшое повышение концентрации Н+ в крови не влияет на рН, так как функционирующие буферные системы, связывая свободные протоны, препятствуют отклонению его от нормы.
Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию. Увеличение кислотности обусловлено высокой скоростью синтеза в печени и поступления в кровь ацетоацетата, βгидроксибутирата и в норме низкой потребностью тканей в использовании этих молекул. Однако когда концентрация Н+ превышает емкость буферных систем, рН крови снижается (ацидоз).
Ацидоз, вызванный повышением уровня кетоновых тел, носит название кетоза или кетоацидоза. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией.
При кетозе (состояние организма, когда в качестве основного источника энергии начинает использоваться энергия кетоновых тел) ацетоацетат не успевает весь метаболизироваться и в крови больного находится повышенная концентрация ацетона, что придаёт специфический запах дыханию и может быть одним из симптомов, например, сахарного диабета. Образование и выведение ацетона из организма при высокой концентрации ацетоацетата способствует снижению ацидоза.
Кетоацидоз наблюдается у больных, страдающих тяжелой формой сахарного диабета и не получающих инсулина. рН снижается до 6,8 при норме 7,4, такой сдвиг кислотно-основного равновесия может угрожать жизни больного. У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота»). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.
Классификация ЛП. Структура и состав плазменных липо- протеидных частиц. Апобелки и их функции. Ферменты, участ- вующие в метаболизме ЛП. Катализируемые реакции, их роль в метаболизме ЛП.
Липиды в водной среде (а значит, и в крови) нерастворимы, поэтому для их транспорта кровью в организме образуются комплексы липидов с белкамилипопротеины, отвечающие за транспорт триацилглицеринов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров между органами.
Липопротеины - это сферические частицы, в которых можно выделить: - гидрофобный центр, состоящий из: триацилглицеролов и эфиров холестерина - гидрофильную оболочку, в составе которой находятся фосфолипиды и белки. Холестерин обычно занимает промежуточное положение между оболочкой и сердцевиной. Компоненты частицы связаны слабыми типами связей, находятся в состоянии постоянной диффузии и способны перемещаться друг относительно друга.
Все липопротеины содержат: белки, липиды: ТАГ, фосфолипиды, холестерин, эфиры холестерина, но имеют различное соотношение компонентов в составе частицы, поэтому плотность их различна. Липопротеины разделяют по плотности методом ультрацентрифугирования, при этом они не осаждаются, а всплывают (флотируют). Мерой всплывания является константа флотации, обозначаемая Sf (Сведберг флотации). Чем выше содержание белка в липопротеине, тем больше его плотность.
В соответствии с этим показателем различают следующие группы липопротеинов:
• хиломикроны (chylomicrons);
• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) (Very Low Density Lipoprotein, VLDL);
• липопротеины низкой плотности (ЛПНП) (Low‐Density Lipoproteins, LDL);
• липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (High‐Density Lipoproteins, HDL). К
Каждый класс липопротеинов крови транспортирует определённые липиды:
• хиломикроны (ХМ) транспортируют триацилглицеролы, поступившие в организм с пищей, то есть триацилглицеролы экзогенного происхождения от кишечника к тканям;
• ЛПОНП переносят триацилглицеролы, синтезированные в печени (эндогенные ТАГ) к другим органам и тканям;
• ЛПНП транспортируют свободный и эстерифицированный холестерол в клетки;
• ЛПВП переносят фосфолипиды и эфиры холестерола в печень.
Белки в составе липопротеинов называют апобелками или аполипопротеинами («апо» - означает отделенный, изолированный, т.е. белок без липида). Они отличаются структурой и функциями и обозначаются заглавными буквами латинского алфавита (А, В, С…) с указанием индекса (например, апо В100). Апобелки являются амфифильными веществами.
Они принимают участие в метаболизме липидов и выполняют функции (табл.1):
• формируют липопротеины (например, В48 – основной белок ХМ, В100 – основной белок ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП);
• взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток, определяя, с какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов (апопротеин В-100, Е);
• являются ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины (С-II – активатор ЛП-липазы, А-I – активатор лецитин:холестеролацилтрансферазы)
• осуществляют транспорт липидов из одного липопротеина в другой.
Таблица 1 Функции некоторых апобелков:
В метаболизме липопротеинов участвует липопротеинлипаза – фермент, участвующий в гидролизе трех сложноэфирных связей ТАГ в составе ЛП до ВЖК и глицерола: ЛП-липаза «захватывает» ХМ из кровотока и гидролизует ТАГ. Этот фермент синтезируется и секретируется жировой и мышечной тканями, клетками молочных желез. Секретируемая ЛПЛ связывается с поверхностью эндотелиальных клеток капилляров тех тканей, где она синтезировалась. Активаторами липопротеин (ЛП) липазы являются: апо-С-II в составе ХМ, инсулин (в жировой ткани) и гепарин.
Транспорт липидов из кишечника осуществляют хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Их синтез происходит в клетках эпителия кишечника: хиломикроны синтезируются только в кишечнике, а ЛПОНП – в кишечнике на 10%, а в основном - в гепатоцитах (до 90%). ХМ после приема жирной пищи придают плазме крови опалесцирующий, похожий на молоко, вид.
Хиломикроны (ХМ): функции, формирование и метаболизм ХМ.
Транспорт липидов из кишечника осуществляют хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Их синтез происходит в клетках эпителия кишечника: хиломикроны синтезируются только в кишечнике, а ЛПОНП – в кишечнике на 10%, а в основном - в гепатоцитах (до 90%).
ХМ после приема жирной пищи придают плазме крови опалесцирующий, похожий на молоко, вид.
Функция ХМ - транспорт экзогенных ТАГ из кишечника в ткани, запасающие и использующие жиры: жировую ткань (в основном), скелетные мышцы, миокард, легкие, печень, лактирующую молочную железу. Хиломикроны, синтезируемые в энтероцитах (незрелые), имеют большие размеры, поэтому попадают в кровеносное русло через грудной лимфатический проток.
Для их метаболизма требуются апобелки (апо Е и апоС-II), которые экспортируются с поверхности ЛПВП, циркулирующими в крови (рис. 1-7). Этот процесс носит название «дозревание», а образовавшиеся ХМ- зрелыми.
Рис. 1-7. Созревание ХМ в крови
В результате действия ЛПЛ количество нейтральных жиров в ХМ снижается на 90%, они уменьшаются в размерах и возвращают белок апоС-II липопротеинам высокой плотности. Образовавшиеся частицы называются остаточными (ремнантами) ХМ (рис. 1-8). Далее они связываются с рецепторами на поверхности клеток печени, где полностью гидролизуется при участии лизосомальных ферментов.
Рис.1-8 Взаимодействие липопротеинлипазы (ЛПЛ) с ХМ
Изоферменты ЛП-липазы в разных тканях отличаются по значению Km: ЛП-липаза жировой ткани имеет в 10 раз более высокое значение Km, чем, например, ЛП-липаза сердца, поэтому гидролиз жиров ХМ в жировой ткани происходит в абсорбтивный период. Жирные кислоты поступают в адипоциты и используются для синтеза жиров. В постабсорбтивном состоянии, когда количество жиров в крови снижается, ЛП-липаза сердечной мышцы продолжает гидролизовать жиры в составе ЛПОНП, которые присутствуют в крови в небольшом количестве, и жирные кислоты используются этой тканью как источники энергии, даже при низкой концентрации жиров в крови. ЛП-липазы нет в печени, но на поверхности клеток этого органа имеется другой фермент - печёночная липаза, которая не действует на зрелые ХМ, но гидролизует жиры в составе ЛППП, которые образуются из ЛПОНП в кровеносном русле
Липопротеины очень низкой и низкой плотности: формиро- вание, функции и метаболизм.
ЛПОНП переносят триацилглицеролы, синтезированные в печени (эндогенные ТАГ) к другим органам и тканям;
Транспорт липидов из кишечника осуществляют хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Их синтез происходит в клетках эпителия кишечника: ЛПОНП синтезируются – в кишечнике на 10%, а в основном - в гепатоцитах (до 90%).
В постабсорбтивном состоянии, когда количество жиров в крови снижается, ЛП-липаза сердечной мышцы продолжает гидролизовать жиры в составе ЛПОНП, которые присутствуют в крови в небольшом количестве, и жирные кислоты используются этой тканью как источники энергии, даже при низкой концентрации жиров в крови. ЛП-липазы нет в печени, но на поверхности клеток этого органа имеется другой фермент - печёночная липаза, которая не действует на зрелые ХМ, но гидролизует жиры в составе ЛППП, которые образуются из ЛПОНП в кровеносном русле.
ЛПНП транспортируют свободный и эстерифицированный холестерол в клетки;
Липопротеины высокой плотности: формирование, функции и метаболизм.
ЛПВП переносят фосфолипиды и эфиры холестерола в печень.
ни известны как «хороший холестерин», который способен очистить сосуды и является профилактикой атеросклероза. Это полная противоположность плохому аналогу — ЛПНП.
Главная функция ЛПВП — транспортировать лишний холестерол на переработку к печени. Частицы ЛПВП синтезируются в печени из аполипопротеинов А1 и А2, связанных с фосфолипидами. Такие образующиеся частицы также называются дисками благодаря их дискообразной форме. В крови такие частицы взаимодействуют с другими липопротеинами и с клетками, быстро захватывая холестерин и приобретая зрелую сферическую форму. Холестерин локализуется на липопротеине на его поверхности вместе с фосфолипидами. Однако фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) этерифицирует холестерин до эфира холестерина, который из-за высокой гидрофобности проникает в ядро частицы, освобождая место на поверхности.
Химическая модификация липидов и белков ЛПНП и рецеп- торов ЛПНП. Молекулярные механизмы развития атеросклеро- за. Коэффициент атерогенности.
Основная часть холестерина переносится липопротеинами низкой плотности, существенно меньшая – ЛПОНП и липопротеинами высокой плотности. В отличие от холестерина, эндогенные триглицериды транспортируются преимущественно в составе ЛПОНП.
Развитие атеросклероза зависит не только от абсолютного уровня тех или иных классов липопротеинов, но и от соотношения липопротеинов с атерогенной (вызывающей атеросклероз) и антиантиатерогенной (препятствующей возникновению заболевания) направленностью. Ярко выраженным атерогенным эффектом обладают ЛПНП и ЛПОНП, в то время как липопротеины высокой плотности препятствуют развитию заболевания.
Стадии образования бляшки:
1.Образование липидного пятна (или полоски), представляющего собой участки бледно-желтого цвета, содержащие липиды, не возвышающиеся над поверхностью интимы артерии.
2.Формирование фиброзной бляшки – овального или округлого образования, содержащего липиды, возвышающегося над поверхностью интимы и нередко сливающегося в сплошные бугристые поля.
3.Кальциноз – отложение в фиброзной бляшке солей кальция.
4.Деструктивные изменения фиброзной бляшки: изъязвление, кровоизлияние, наложение тромботических масс.