3) Маркеры заболеваний бронхолёгочной системы. Механизмы повреждающего действия полимеров α1-антитрипсина.

Задача - ?

Билет 23

1) Активные формы кислорода (АФК). Биологическое действие АФК. Ферментативные и неферментативные системы, генерирующие АФК. Активные формы кислородат — включают ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения. Это, как правило, небольшие молекулы с исключительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электрона на внешнем электронном уровне.

В синглетном состоянии кислород имеет больше энергию, чем в триплетном. Он очень нестабилен, высокореакционноспособный, поэтому вступает в окислительные реакции с органическими соединениями и принимает участие в инициации ПОЛ

Неферментативный путь образования АФК

Синглетный кислород подвергается одноэлектронному восставновлению

Затем идет дальнейшее восстановление ОН

Перекись водорода усиливает образование АФК. Источником электронов являются ионы металлов переменной валентности (Fe+2)

Сами по себе АФК не опасны, но они могут взаимодействовать между собой с образованием более агрессивной АФК-ОН, являющейся самым мощным индуктором ПОЛ

Пути образования НО

1. Реакция Фентона

2.Реакция Хабера-Вейса

3.Радиолиз воды

4. Протонирование пероксинитрита (ОNOO)- в организме человека в услових достаточного количества аргинина НАДФ-зависимый фермент NO-синтетаза при участии О2 синтезирует нитроксильный радикал

НАДФН+Н НАДФ

Аргинин Цитруллин

О2 NO

При недостатке аргинина NO-синтаза действует как НАДФ – оксидаза и вырабатывает Н2О2. NO взаимодействует с супероксидным анион-радикалом с образованием пероксинитрита.

ОNOO окисляет железосерные центры белков, тиольные соединения и нитрирует белки по остаткам тирозина. В нейтральной среде ОNOO нестабилен и после протонирования быстро разлагается с образованием ОН

ОН- самый активный, агрессивный инициатор ПОЛ.

Ферментативный путь образования АФК

1.Ксантиноксидаза- главный фермент катаболизм пуриновых оснований. Использует в качестве акцептора электронов молекулярный кислород. Наиболее активен в кишечнике и печени. В физиологических условиях находится преимущественно в ксантиндегидрогеназной форме, но при закислении среды может переходить в ксандиноксидазную форму путем частичного протеолиза.

2.L-оксидаза аминокислот–осуществляет прямое окислительное дезаминирование аминокислот. Фермент содержится в почках и печени. Реакция осуществляется в 2 стадии:

• 1 стадия- происходит дегидрирование аминокислоты с образованием иминокислоты

• 2 стадия – происходит спонтанный гидролиз иминокислоты с выделением свободного аммиака и кетокислоты.

Кофактор фермента – ФМН.

3.Моноаминооксидаза – катализирует процесс окислительного дезаминирования аминов с образованием альдегидов и выделением аммиака. Кофактор – ФАД

4.Миелопероксидаза-внутриклеточный фермент фагоцитирующих клеток. Катализирует образование активных форм галогенов.

5.НАДФ – оксидаза фагоцитирующих клеток. Активируется при высоких концентрациях

6.Митохондриальные оксидазы

НАДН-оксидаза и убихинон – компонент сукцинатоксидазного участка цепи транспорта электронов – являются системой, продуцирующей О₂^-. В физиологических условиях 5% килорода в дыхательной цепи преобразуется в АФК

CoQH2 + O2 = CoQH2 + H⁺ + O2

CoQH + O2 = CoQ + H⁺ + O2

7.Микросомальная монооксигеназа катализирует реакцию гидрооксилирования в процессе детоксикации ксенобиотиков в печени. Реакция протекает с участием кислорода. 75% кислородп, поглощаемого печенью преобразуется в супероксидныйй анион-радикал

Реоксигенационный синдром.

Типичная смена физиологического эффекта свободно-радикального процесса на патологический наблюдается в условиях гипо и гипероксии. Было обращено внимание на тот факт, что реоксигенация, т.е. подача килорода после гипоксии или ишемии нередко не нормализует состояние организма, а усугубляет начавшиеся патологические процессы. Это явление получило название кислородный пародокс. При реоксигенации ишемизированной ткани процессы ПОЛ в ней усиливаются, а сама ткань подвергается сильной деструкции.

Кальцевый парадокс

Активация фосфолипаз является еще одним возможным механизмом инициирования ПОЛ при ишемии. Активация фосфолипаз связана с явлением «кальцевого парадокса». Он тесно связан с кислородным парадоксом и является одним из наиболее существенных признаков реперфузионного повреждения ткани. Вследствии повышения концентрации Са в плазме крови при реперфузии усиливается его поступление в клетку через мембрану, потом в МХ. Накопление Са в матриксе МХ – основаня причина разобщения окислительного фосфорилирования, синижения синтеза макроэргов , то есть причина утраты МХ своей основной функции.

Вызываемая гиперкальциемией активация липолиза и фосфорилиполиза также приводит к рду неблагоприятных последствий

• Усиление ПОЛ

• Повышение проницаемости мембран сначала для одно- и двухвалентных ионов, а затем и высокомолекулярных соединений

• Повреждение мембран лизосом приводит к выходу в цитоплазму липаз и протеаз, а мембран пероксисом – к активации ферментов, генерирующих пероксид водорода

Аутолиз клетки и гиперферментемия 2) Сущность молекулярной адаптации к хроническому действию наркотических веществ. 3) Этапы катаболизма жирных кислот: реакции, ферменты. Энергетический эффект полного окисления С16:0. Регуляция процесса β-окисления ВЖК 1 этап. В-окисление – сопряжен с переносом электрона и протона дыхательной цепи от ФАДН2 и НАДН+Н+

1 цикл в-оксиления дает 5 АТФ

Количество циклов вычисляется по формуле (n/2-1), n-число атомов углерода

При распаде С16:0 число циклов (16/2 – 1) = 7 = 35АТФ

2 этап. ЦТК

3 этап. Окисительное фосфорилирование

1 молекула ацетил SKoA, проходя через ЦТК, сопряженного с дыхательной цепью дает 12 АТФ

Количество молекул ацетил-SKoAвычисляется по формуле n/2, n-число атомов углерода

При распаде С16:0 образуется 16/2 = 8 ацетилSKoA = 96 АТФ

Итого: 35 АТФ + 96 АТФ – 1 АТФ = 130 АТФ(950 ккал)

В-окисление ОПК на активацию ВЖК

Регуляция в-окисления

Осуществляетя на этапе транспортаЖК через мемрану МХ т.к. здесь действует регуляторный аллостерический фермент – карнитинацилтрансферазаI

Положительными модуляторами фермента являются АДФ, АМФ, НАД

Отрицательными модуляторами – АТФ, НАДН+Н, малонин-КоА

Особенности обмена липидов в нервной ткани

1. Для нервной ткани характерно особенно высокое содержание липидов – до 50% от сухой массы ткани

2. В сером веществе 70% от суммарного содержания липидов приходится на ФЛ. В белом – 40-45%

3. В мозговом веществе содержится 25% холестерина от суммарного содержания всех липидов

4. Ткань мозга и нервов содержит очень мало ТАГ и ЭХс

5. В нервной ткани интенсивно происходит синтез сфингомиелинов, ганглиозидов и цереброзидов

6. Мозг обладает высокой способностью синтезировать ЖК. Жирные кислоты используются на синтез ФЛ различных классов, но не для резервных жиров. Особенностью липидов мозга является большое содержание длинноцепочечных жк 20:4,22:5,22:6

7. В клетках нервной ткани активности ферментов в-окисления очень низка. Поэтому жирные кислоты малоактивно используются нервной тканью как энгосубстраты

8. В клетках нервной ткани протекает а-окислении жирных кислот, имеющих более 20 углеродных атомов, не связанное с синтезом АТФ Задача.

Результат анализа мочи: суточный объём – 1,3 л, цвет – «тёмного пива», прозрачность – неполная, плотность – 1058 кг/м3 , реакция – слабо кислая, осадок – нет, белок – следы, глюкоза – нет, кетоновые тела – нет, эритроциты – нет, лейко- циты – 3-6×', уробилин – следы, билирубин – большое количество, жёлчные кислоты – (+). Имеются ли отклонения от нормы у данного пациента? Ответ: Да, характерные для подпечёночной (обтурационной) желтухи.

Билет 24

1) Биологическое значение и структуры кетоновых тел. Синтез кетоновых тел в печени; регуляция синтеза. Представление о кетонемии, кетонурии и кетоацидозе. Вопросы: какие кетоновые тела знаете? Из чего они образуются? Где? Кетонурия, кетонемия Ацетон

Биологическое значение кетоновых тел: используются многими тканями(преимущественно нервной, а также скелетными мышцами и почками …в общем всеми ,кроме эритроцитов и печени) как основной источник энергии(кроме ацетона)

Синтез кетоновых тел в печени:

Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее он либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Далее все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, легко удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой.

Регуляция синтеза :

Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел –ГМГ-КоА синтаза

• ГМГ-КоА- синтаза – индуцируемый фермент,его синтез увелич. при повыш. концентрации жирных кислот в крови. Концентрация жирных кислот в крови увеличивается при физ. Нагрузке, голодании

• ГМГ-КоА- синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А

• Когда поступление жирных кислот в клетки печени увеличивается , КоА связываетсяс ними, концентрация КоА падает ,фермент становится активным

• Чем ниже поступление в клетки печени жирных кислот,тем больше будет концентрация свободного КоА, который ингибирует фермент

КЕТОНЕМИЯ-повышение уровня кетоновых тел в крови (при сахарном диабете ,голодании …приводит к нарушению КОС крови)

КЕТОНУРИЯ- повышение кетоновых тел в моче( кетоновые тела в моче-патологический признак)

КЕТОАЦИДОЗ-происходит при высоких концентрациях кетоновых тел в крови ацетоацетат неферментативно декарбоксилируется , превращаясь в ацетон (осложнение сах.диабета)

Фазы полного голодания:

1 фаза (сутки) для глюконеогенеза катаболизируют мышечные белки.

Липолиз ЖК становятся основными источникаме энергии .Начинается синтез кетоновых тел.

2 фаза ( неделя) Липолиз , концентрация ЖК в крови возрастает в 3-4 раза по сровнению с постабсортивным периодом.Возрастает синтез кетоновых тел, они используются мышцами ,мозгом

3 фаза (неск.недель) возрастает потребление мозгом кетоновых тел ,а скорость окисления кетоновых тел снижается.При голодании более 3-х недель скорость катаболизма белков стабилизируется, скорость глюконеогенеза снижается. После 4-х недель начинается потеря белков 2. Биохимические механизмы адаптации к голоданию, типы голодания. Фазы полного голодания. Изменение гормонального статуса и метаболизма при голодании Виды голодания:

1.Абсолютное голодание - отсутствие пищи, воды

2.Полное голодание- прекращение получения пищи, нос приемом воды

3.Неполное голодание (количественное недоедание) питания недостаточное по отношению к энергетическим тратам и пластическим нуждам человека более или менее равномерно. Дефицит в рационе питательных веществ БЖУ ведёт к энергетической недостаточности.

4.Частичное голодание (качественное недоедание) - недостаточное потребления одного или нескольких необходимых пищевых веществ на фоне нормальной, сниженной или даже повышенной энергетической ценности питания. Алиментарная недостаточность (Белковая, витаминная, минеральная)

Полное голодание вызывает резкую перестройку метаболических процессов при переходе организма на эндогенное питание.

Длительное голодание ->

• 1.падение активности большинства ферментов углеводного обмена -> снижение интенсивности всех метаболических процессов.

• 2.Резко снижается секреции ферментов пищеварительном тракте.

• 3.Глубокое подавление активности пепсина, химотрипсина, амилазы и липазы.

• 4.Атрофии пищеварительной желёз

При голодании уровень глюкозы в плазме крови падает до нижней границы нормы. Отношение инсулин - глюкагон снижается. В этих условиях возникает состояние, для которого характерно преобладание процессов катаболизма жиров, гликогена и белков на фоне общего снижения скорости метаболизма. Под влиянием контринсулярных гормонов в этот период происходит обмен субстратами между печенью, жировой тканью, мышцами и мозгом. Этот обмен служит двум целям:

• поддержанию концентрации глюкозы в крови за счет глюконеогенеза для обеспечения глюкозозависимых тканей (мозга, эритроцитов);

• мобилизации других «топливных» молекул, в первую очередь жиров, для обеспечения энергией всех других тканей.

Проявление этих изменений позволяет условно выделить три фазы голодания. Вследствие переключения метаболизма на режим мобилизации энергоносителей даже после 5-6 недель голодания концентрация глюкозы в крови составляет не менее 65 мг/дл. Основные изменения при голодании происходят в печени, жировой ткани и мышцах

Стадии процесса ферментной адаптации при голодании:

I. Первая- кратковременная быстрое исчерпание резервов гликогена с последующей активации процесса глюконеогенеза. Запас углеводов истощается за сутки, энергетический запас достаточно для обеспечения потребности организма в течение 1-3 суток.Поддержание глюкозы на уровне засчет трёх основных факторов:

1.Мобилизация гликогена и высвобождение глюкозы в печени.

2.Выделения жирных кислот жировой ткани.

3.Переключение мышц и печени на использование в качестве источника жирных кислот вместо глюкозы.

Главная цель поддержания необходимого количества глюкозы для мозговой ткани.

II. Вторая фаза- длится около недели её продолжительность зависит от ёмкости жировых депо организма.

Все энергетические нужды на этом Этапе отвали вставляются за счёт, жирных кислот высвобождающихся жировой ткани. Через трое суток в печени образуется большое количество кетоновых тел - ацетоацетата и в-оксибутирата из ацетил - Со А. Уже на 3-4 день у голодающих ощущается запах ацетона изо рта и из кожи переключения метаболизма на такой путь, при котором в качестве источника энергии используется не глюкоза, а жирные кислоты и кетоновые тела направлено на сохранение белков.

III. Третья фаза продолжается несколько недель, и характеризуется практически полным истощением энергетических ресурсов и резким усилением распада белков, который становится теперь основным источником энергии. Эта терминальная фаза голодающего организма характеризуется падением активности жиромобилизующих ферментов и некоторой активацией ферментов белкового обмена. При продолжении голодания растет атрофия тканей и через 4-8 недель уменьшается масса органов (70 кг веса человека - 15 кг белка). При потере запаса наступает гибель.

Известно, что у голодающего часто развиваются отеки. Это происходит потому что, начинает активироваться протеолиз белков печени, для того, чтобы поддержать метаболизм миокарда. В результате формируется диспротеинемия и гипопротеинемия Вопросы: всё по вопросу. 3. Танкираза: роль в образовании активной теломеразы. Вопрос: что это такое?

Задача:

У больного наблюдается желтушность кожных покровов и склер, головокружение. Селезёнка увеличена. Анализ крови: эритроциты – 2,6×1012/л; ретикулоциты – 18%; общий билирубин – 65 мкмоль/л; прямая фракция – 2 мкмоль/л. О каком нарушении пигментного обмена свидетельствует данный анализ? Каковы возможные причины развития такого состояния? 

Ответ:

У пациента совокупности приведённых признаков повышен распад эритроцитов (гемолиз), что привело к избыточному образованию неконъюгированного билирубина, вызвавшего желтушную окраску кожи и слизистых оболочек. Состояние называется гемолитическая желтуха. Причиной гемолитической желтухи может быть любой фактор, приводящий к гемолизу: наследственные дефекты структуры и ферментного аппарата эритроцитов, отравления гемолитическими ядами, переливание несовместимой крови и т.д.

Билет 36

1) Структура и функции холестерина в организме человека. Фонд, пути использования в организме и выведения холестерина. Холестерин относится к группе стероидов. Осуществляет след функции:

• -является компонентом всех плазматических мембран, влияет на микровязкостьбислоя, регулируя фазовые переходы, а также на проницаемость мембран для воды,ионов и неэлектролитов

• -из ХС синтезируются стероидные гормоны(кортизол,альдостерон, эстрогены, андрогены)

• -реакция дегидрирования ХС в положении 7 и 8 приводят к образованию 7-дегидроХс, а это биологический предшественник витамина D3

• -в печени при окислении ХС образуются желчные кислоты

БИОСИНТЕЗ

1.биосинтез мевалоновой кислоты- протекает в цитоплазме, после приема пищи. Субстрат ацетил-SKoA попадает в цитоплазму при помощи цитратного челночного механизма. Источники НАДФН⁺+Н пентозофосфатный путь, окислительное декарбоксилированиемалата в пируват, декарбоксилированиеизоцитрат в а-кетоглутарат.

2.образование сквалена, затрата 3АТФ

3.циклизация сквалена

Метаболическая регуляция

Скорость синтеза ГМГ-КоАредуктазы в печени подвержена суточным колебаниям. Максимум приходиться на полночь, минимум на утренние часы.

В печени скорость синтеза Хс регулируется по механизму отрицательной обратной связи(Хс ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы.

В энтероцитаххенодексихолевая кислота также подавляет синтез эндогенного Хс

Гормональная регуляция

Альдостерон- гормон коры надпочечников

Механизм действия -внутриклеточный

Органы мишени –почки, слюнные железы, ЖКТ, миокард

Регуляция секреции альдостерона тесно связана с механизмами водно-солевого гомеостаза и кровообращения.

Непосредственными стимулами биосинтеза и секреции альдостерона являются:

• Недостаток Ионов натрия плазмы крови

• Избыток плазмы крови Ионов калия

• Действие АКТГ

• Действие ангиотензина 2 (не значительно)

Биологическая значимость альдостерона заключается в его необычно высокой способностью регулировать обмен натрия.

Альдостерон усиливает обратное всасывание Ионов натрия в почках, слюнных железах, ЖКТ.

Альдостерон потенцируют эффекты катехоламинов и оказывает на сердце положительно инотропное действие.

Кардиотоническое действие альдестерона наиболее хорошо проявляется при гиподинамии миокарда.

Высокие концентрации альдостерона плазмы крови вызывают снижение секреции ренина почками засчет угнетения баро- и натриевых рецепторов.

Ингибитор синтеза и секреции альдостерона - ДОФА.

2) Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ) Предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

Основными гормонами, участвующими в регуляции водно-солевого баланса, являются антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

Предсердный натриуретический фактор (ПНФ)- пептид, который синтезируется и хранится в виде прогормона в кардиоцитах.

Основной фактор, регулирующий секрецию ПНФ, - увеличение артериального давления. Основные клетки-мишени ПНФ - почки, надпочечники, периферические артерии. Рецептор ПНФ плазматической мембраны является каталитическим рецептором, обладающим активностью гуанилатциклазы. В результате связывания ПНФ с рецептором гуанилатциклазная активность рецептора возрастает и происходит образование из ГТФ циклического ГМФ. В результате действия ПНФ ингибируется образование и секреция ренина и альдостерона.

Суммарным эффектом действия ПНФ является увеличение экскреции Na+ и водыи понижение кровяного давления.

ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, так как он вызывает расширение сосудов и потерю соли и воды.

1 - ингибирует выделение ренина; 2 - ингибирует секрецию альдостерона; 3 - ингибирует секрецию АДГ; 4 - вызывает релаксацию сосудов

3) Мутации митохондриальных генов. Примеры Задача 8-месячный ребёнок доставлен в детское инфекционное отделение. Со слов матери, у ребёнка периодически возникает рвота и потеря сознания после кормления. При обследовании в крови обнаружена высокая концентрация аминокислоты цитруллина. О чём свидетельствует этот диагностический признак? Какова возможная причина данного состояния у этого ребёнка?

Ответ:

Цитруллин – один из участников орнитинового цикла – основного пути обезвреживания аммиака с образованием мочевины. Повышение содержания этого метаболита в крови свидетельствует о нарушении синтеза мочевины и накоплении аммиака в крови (гипераммониемии). Бедная белками (гипопротеиновая) диета снижает образование аммиака в организме. Цитруллинурия связана с наследственно обусловленной недостаточностью синтеза аргининоянтарной кислоты. В сыворотке крови, спинномозговой жидкости и моче отмечается высокое содержание цитруллина. Олигофрения сопровождается приступами рвоты и аммиачной интоксикацией.

Билет б/н (1) 25?

1) Функции сосудистого эндотелия, субэндотелия и тромбоцитов. Сосудистый эндотелий – имеет ряд функций, создающих мощную антикаогулянтную поверхность предотварщающую тромбообразование.

Функции эндотелий

• Обладает контактной инертностью тк отрицательный заряд за счет отрицательно заряженных гепарансульфата и дерматансульфата, которые отталкивают отрицательно заряженные клетки крови

• Синтезируют биологически активные вещества: простациклин и n, вызывающие вазодилатацию, И простациклин еще ингибирует агрегацию тромбоцитов.

• Содержит факторы препятсвующие свертыванию крови: тромбомодулин, протеин s, тканевой активатор плазминогена, гепарин-антитромбинIII, антиконвертин.

• Эндотелий обеспечивает структурную и функциональную целостность сосудистой стенки

Сосудистый субэндотелий

• Содержит плазменные факторы свертывания крови: тканевой тромбопластин, фактор 5, фактор 7

• Содержит вазоконстрикторы:эндотелин-1, норадреналин

• Синтезирует и содержит ингибиторы фибринолиза : ингибитор плазминогена 1 и ингибитор плазминогена 2

Тромбоцит-в состоянии покоя представляет собой дискообразную клетку. Мембрана содержит рецепторы адгезии, которые способствуют прикреплению тромбоцитов к субэндотелию либо к измененному эндотелию и рецепторы агрегации, которые способствуют прикреплению тромбоцитов друг к другу.

В цитоплазме тромбоцитов есть 4 типа гранул

• А-гранулы содержат тромбоцитарные факторы, участвующие в гемостазе:

Р1-тромбоцитарный проакцелерин

Р2-акцелератор тромбина(фибринопластический фактор)

Р3-тромбоцитарный тромбопластин

Р4-антигепариновый фактор

Р5 – фибриноген тромбоцитов

Р6 – тромбостенин(катализатор уплотнения кровяного сгустка)

Р7-антифибринолитический фактор(ингибитор плазмина)

Р8 – активатор фибринолиза

Р9- фибриностабилизирующий фактор

Р10 – серотонин

Р11 - АДФ

• Плотные гранулы – представляют собой хранилище АДФ, АТФ, серотонина и ионов Ca

• Пероксисомы – вырабатывают H2O2-способствует выработке тромбоксана, которые вызывет агрегацию тромбоцитов

• Лизосомальные гранулы – содержат гидролазы

При разрушении тромбоцитов в среду выходят фосфопротеиды и фрагменты мембран тромбоцитов содержащие Р, обладающий эффектом тромбина(активирует 1,5,8 плазменные факторы) 2) Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный). 1)Местная вазоконстрикция – просиходит под действием факторов, выделенные изи поврежденных тромбоцитов и тканей

• Поврежденные тромбоциты:АДФ, серотонин, тромбокса А2

• Поврежденные ткани: катехоламины, эндотелины

2)Адгезия – прикрепление тромбоцитов к субэндотелию. При оголении субэндотелия из его выделяется 8 фактор. Прилипание тромбоцитов к коллагену и фибронектину происходит при помощи 2 субъедницы 8 фактора. Процесс проходит под влиянием : АДФ, тромбоксан А2

3)Агрегация – прикрепление тромбоцитов друг к другу. Происходит при помощи фибрин-полимера.

При распаде тромбоцитов в среду выходят фосфопротеиды и фрагменты мембран тромбоцитов, содержащие тромбопластиноген(Р3), обладающий эффектом тромбина. Фибрин фибрин-мономер фибрин-полимер. Далее Р9 стабилизирует фибрин-полимер

На тромбоците есть 2 вида рецепторов

• R1- к субъединицы 8 фактора

• R2- к нити фибрина-полимера(при недостатке наблюдается тромбостени Гланцмана-Негели)

Агрегацию активируют: АДФ, Тромбоксан А2, катехоламины.

В результате обрауется белый тромб

3 Участие тромбоксана и простациклина

Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), вызывают дилатацию мелких сосудов, но еще обладают особой функцией – ингибируют агрегацию тромбоцитов. Их активность возрастает при увеличении числа двойных связей в исходных жирных кислотах. Синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение сосудов. Их активность снижается при увеличении числа двойных связей в исходных жирных кислотах.

В организме суммарный эффект простациклинов и тромбоксанов на тромбообразование и артериальное давление складывается. При недостатке полиненасыщенных жирных кислот в пище возникает крен в сторону преобладающей активности тромбоксанов, что ведет к повышению вязкости крови, образованию тромбов и спазму мелких сосудов, в целом - к нарушению периферического кровообращения. Поступление в клетки ω3-жирных кислот противостоит этим патологическим сдвигам.

3) - ?

Задача.

В крови пациента обнаружена повышенная концент­рация непрямого билирубина. На основании каких симптомов, выявленных у пациента, врач назначил этот анализ? Назовите воз­можные причины повышения концентрации непрямого билирубина в крови. Какие ещё исследования необходи­мо сделать больному для установления диагноза?

Ответ:

Непрямой (лабораторный сленг – для количественного определения данного метаболита ре акцией с диазореактивом Эрлиха требуется предварительное осаждение метанолом), свободный билирубин. Жирорастворим, токсичен, транспортируется с альбуминами. На основании желтушной окраски слизистых оболочек и кожи пациента. Повышение концентрации неконъюгированного билирубина имеет место при надпечёночной желтухе, при врождённых дефектах систем его захвата и конъюгации в гепатоцитах.

Билет б/н (2)

1) Орнитиновый цикл Мочевина - конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выводится избыток аммиака. Экскреция мочевины в норме составляет -25 г/сут. Синтез мочевины происходит только в печени (рис. 9.10).

Содержание мочевины в сыворотке крови в норме составляет 2,5-8,4 мМ/л (15-50 мг/дл).

Катаболизм аминокислот и образование аммиака происходит во многих тканях. Азот из тканей транспортируется в печень в составе трех соединений: глутамина, аланина и аммиака.

Полный набор ферментов цикла синтеза мочевины есть только в гепатоцитах. Первые две реакции протекают в митохондриях, а последующие три - в цитозоле.

Молекула мочевины (карбамида, двойного амида угольной кислоты) содержит два атома азота:

•  первая аминогруппа (ем. рис. 9.10) включается в цикл в виде аммиака, образующегося в митохондриях гепатоцитов при дезаминировании аминокислот или поступающего из крови. Реакцию катализирует митохондриальная карбамоилфосфатсинтетаза I (цитоплазматическая карбамоилфосфатсинтетаза II участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов);

•  вторая аминогруппа (см. рис. 9.10) вводится в молекулу мочевины из аспартата.

2. Аммиак, используемый карбамоилфосфатсинтетазой I, поставляется в печень, главным образом, из кишечника с кровью воротной вены.Роль других источников, в том числе окислительного дезаминирования глутамата и гидролиза глутамина в печени, существенно меньше.

Ферменты орнитинового цикла локализованы в митохондриях и цитозоле гепатоцитов. В цикле происходит трансмембранный перенос цитруллина и орнитина. На схеме показаны пути включения двух атомов азота из разных аминокислот в молекулу мочевины:

- азот одной аминогруппы - в виде аммиака в матриксе митохондрии (*N);

- азот второй аминогруппы поставляется в составе аспартата в цитозоле (**N)

Аспартат, необходимый для синтеза аргининосукцината, образуется в печени:

•  преимущественно с использованием аминогруппы аланина, который поступает из мышц и клеток кишечника (рис. 9.11);

•  путем трансаминирования глутамата с оксалоацетатом. Образующийся в орнитиновом цикле фумарат включается в реакции

цитратного цикла и превращается в оксалоацетат, который путем трансаминирования снова образует аспартат (см. рис. 9.11). Таким образом, с орнитиновым циклом сопряжен цикл регенерации аспартата из фумарата. Пируват, образующийся в этом цикле, используется в ОПК или для глюконеогенеза.

Ферменты, катализирующие реакции: 1 - аминотрансфераза; 2 - глутаматдегидрогеназа; 3 - фумараза; 4 - малатдегидрогеназа; 5 - аминотрансфераза

3. В орнитиновом цикле расходуется энергия четырех макроэргических связей трех молекул АТФ на синтез одной молекулы мочевины. Затраты энергии происходят также при трансмембранном переносе компонентов цикла (цитруллина, орнитина, мочевины) (см. рис. 9.10). В почках перенос мочевины из крови в мочу происходит за счет градиента ионов натрия, создаваемого К, Na-АТФазой, которая потребляет АТФ.

•  при регенерации аспартата из фумарата на стадии дегидрирования малата образуется NADH, который может обеспечить синтез трех молекул АТФ;

•  при окислительном дезаминировании глутамата в разных органах также образуется NADH, соответственно - еще три молекулы АТФ.

4. Орнитиновый цикл в печени выполняет две функции:

•  превращение азота аминокислот в мочевину, которая экскретируется и помогает избежать накопления аммиака в организме;

•  синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.

Эффективность работы орнитинового цикла при нормальном питании человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% его мощности. Такой запас мощности необходим для предотвращения гипераммониемии при изменениях количества белка в пище.

5. Регуляторными реакциями являются синтез карбамоилфосфата, цитруллина и заключительная реакция, катализируемая аргиназой. Основным регуляторным фактором является содержание субстратов, прежде всего аммиака. Высокий уровень NH₃ вызывает повышение уровня образования мочевины. Кроме того, скорость орнитинового цикла регулируется с помощью двух механизмов:

•  аллостерическая активация карбамоилфосфатсинтетазы I N-ацетил- глутаматом (N-АГ);

•  индукция синтеза ферментов карбамоилфосфатсинтетазы I, орнитинкарбамоилтрансферазы и аргиназы кортизолом.

N-ацетилглутамат является активатором карбамоилфосфатсинтетазы I. Образуется в матриксе митохондрий гепатоцитов из глутамата и ацетил-КоА специфической синтазой (рис. 9.12), которая активируется при повышении содержания аргинина в печени.

+Индукция синтеза ферментов орнитинового цикла происходит в ответ на повышение скорости распада белков при голодании, длительной физической работе и при высокобелковой диете. В этих случаях углерод аминокислот превращается в глюкозу, а азот включается в молекулу мочевины. Индукция синтеза ферментов орнитинового цикла происходит параллельно с индукцией ферментов глюконеогенеза, АЛТ и глутаматдегидрогеназы. Заболевания, характеризующиеся интенсивным распадом белков тканей (сахарный диабет и др.), также сопровождаются активацией орнитинового цикла.

2) Кортизол: химическая природа, механизм действия, органы-мишени, биологические эффекты. Кортизол гормон стероидной природы, синтезируется из холестерина в корковом веществе надпочечников. Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной отрицательной связи – АКТГ, кортиколиберин, кортикостатин.

Транспорт в крови в комплексе с α-глобулином, транскортином и в свободном виде. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Т1/2 1-2 часа, концентрация днем 0,28-0,41, ночью 0,55-2,2 мкмоль/л. Механизм реализации гормонального сигнала – цитозольный.

Клетки мишени: гепатоциты, миоциты, клетки жировой ткани, ЦНС, соединительной, лимфоидной, костной, слюнные железы, гонады, РЭС.

Катаболизм кортизола протекает печени до 17-кетостероидов, далее конъюгирует с глюкуроновой или серной кислотами и выводится из организма с мочой.

Биологический эффект: анаболически – в печени: активация ферментов глюконеогенеза, (активирует ферменты превращения аминокислот: пируваткарбоксилазу, ФЕП-карбоксикиназу, триптофанпиролазу, сериндегидротазу, треониндегидротазу, тирозинаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу); синтеза гликогена, липогенеза, синтеза нуклеиновых кислот и белков; в мышцах, жировой, соединительной, лимфоидной и костной тканях – усиление катаболизма.

При высокой концентрации кортизол и его аналоги подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов; подавляют воспалительную реакцию, снижая число лейкоцитов; индуцируют синтез липокортинов, которые ингибируют фофолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов вопаления – простагландинов и лейкотриенов; торможение роста и деления фибробластов, коллагена и фибронектина. 3) Инфаркт миокарда причина и маркеры Особенности обмена белков. Образование аммиака идет пуриновым циклом; Интенсивно идет переаминирование оксалоацетата с различными аминокислотами, поэтому высока в клетках активность АсАТ (аспартатаминотрансферазы). Активность АсАТ в сердечной мышце почти в 10.000 раз выше, чем в сыворотке. Повышение активности АсАТ в сыворотке крови отмечено при целом ряде заболиваний и особенно при поражении сердечной мышцы (инфаркт миокарда), когда идет разрушении клеток миокарда с выходом АсАТ в кровь.

Ранние маркеры некроза миокарда:

1. Миоглобин

2. МВ-КФК (сердечная форма креатинфосфокиназы — КФК)

3. Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК)

Поздние маркеры некроза миокарда:

1. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

2. Аспартатаминотрансфераза (АсАТ)

3. Сердечные тропонины I и Т

Среди множества биохимических маркеров, которые могут менять свою концентрацию в плазме крови при ИМ, наиболее кардиоспецифическими являются тропонины, МВ-фракция креатенинфосфокиназы (КФК-МВ) и миоглобулин, которые и представляют наибольшую диагностическую ценность.

Тропонин - является ферментом «быстрого реагирования», поскольку попадает в периферический кровоток из зоны некроза уже в первые часы повреждения миокарда. Тропонины Т и I присутствуют только в клетках миокарда, поэтому повышение их концентрации в крови является достоверным признаком ИМ и показателем его распространенности. Отрицательный тропониновый тест вначале сердечного приступа и через 12 часов позволяет исключить у больного ИМ и диагностировать нестабильную стенокардию. Даже незначительное повышение уровня тропонинов в периферической крови через 6-12 часов после болевого приступа расценивается как признак ишемии миокарда ведущей к некрозу и позволяет выявить ИМ без явных клинических симптомов и ЭКГ-признаков заболевания.

МВ-фракция креатенинфосфокиназы (МВ-КФК) содержится преимущественно в клетках миокарда, но в небольшом количестве присутствует и в скелетных мышцах, поэтому активность этого фермента в крови может повышаться при повреждении не только сердечной мышцы, но и других мышечных групп. Судить о повреждении миокарда на фоне сердечного приступа позволяет нарастание активности МВ-КФК в динамике. Для диагностики ИМ в первые сутки от начала сердечного приступа ее определяют 2-3 раза каждые 8 часов. Три отрицательных результата позволяют исключить ИМ, а нарастание концентрации этого фермента в крови с высокой долей вероятности свидетельствует об ИМ. Уровень активности MB - КФК позволяет определить величину инфаркта миокарда и тяжесть заболевания.

Миоглобин — очень ранний и чувствительный, но менее специфичный маркер ИМ, поскольку содержание этого мышечного белка в крови может увеличиваться и по другим причинам. Миоглобин при сердечном приступе появляется в крови еще до формирования очага некроза, на стадии выраженного ишемического повреждения сердечной мышцы. Повышение уровня миоглобина в 10 раз и больше указывает на некроз мышечных клеток.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — фермент, принимающий участие в реакциях гликолиза, катализируя превращение лактата в пируват, при этом образуется NADH. ЛДГ имеет пять изо-энзимов. В сердечной мышце содержится преимущественно изоэнзим ЛДГ-1. При ИМ концентрация ЛДГ начинает превышать нормальный уровень через 14—48 ч после начала симптомов, достигает максимального значения на 3—6-е сутки заболевания и возвращается к норме на 7—14-е сутки болезни. ЛДГ-1 была обнаружена также в эритроцитах, почках, мозге, желудке, повышение концентрации этого белка в крови больных далеко не всегда связано с некрозом миокарда. Отношение ЛДГ-1/ЛДГ-2, превышающее 0,76, обладает 90% специфичностью при выявлении некроза миокарда. Это соотношение может увеличиваться и в случае отсутствия ИМ, если у больного имеются массивный гемолиз, мегалобластическая анемия, распространенное повреждение скелетных мышц, тяжелое заболевание печени. Из-за позднего повышения концентрации ЛДГ в сыворотке крови этот маркер не применяется для ранней диагностики ИМ и суждения об успехе тромболитической терапии, однако ЛДГ длительно использовалась для диагностики ИМ в поздние сроки заболевания.

Повышение АСТ, превышающее повышение АЛТ, характерно для повреждения сердечной мышцы; если же показатель АЛТ выше, чем АСТ, то это, как правило, свидетельствует о разрушении клеток печени.

Неспецифическая реакция на повреждение миокарда включает нейтрофильный лейкоцитоз (появляется через несколько часов после окклюзии и длится 3-7 сут, число лейкоцитов достигает 12000-15000 в мкл). СОЭ повышается медленнее, достигает пика в 1-ю неделю и часто остается повышенной в течение 1-2 нед.

Задача.

При проведении теста на толерантность к глюкозе её концентрация в крови натощак и через 2 ч после сахар­ной нагрузки оказалась, соответственно 5 и 11,1 ммоль/л. Имеется ли в этих результатах отклонение от нормы? С какой целью выполнено это исследование?

Ответ:

"Диабетическим порогом" считают концентрацию глюкозы выше 7 ммоль/л: при таком неоднократном результате исследования однозначно ставиться диагноз «сахарный диабет». Промежуток уровня глюкозы натощак 4,5-6,9 ммоль/л является неоднозначным и подозрительным, поэтому и требует проведения теста на толерантность к глюкозе. Подготовка к этому исследованию более строгая и тщательная, чем к простому определению уровня глюкозы в крови. Вопервых, проверяется отсутствие у человека тяжелых нарушений печени, почек, заболеваний желудочно-кишечного тракта. У женщин выбирается период между менструациями, обеспечивается отсутствие стрессовых ситуаций. Во-вторых, за несколько дней до проведения теста на толерантность к глюкозе при необходимости нужно скорректировать рацион питания. В первую очередь это касается нормализации поступления углеводов в организм – их количество должно быть не менее 130-150 г/сут. Накануне проведения исследования необходимо воздержаться от жирной пищи, приема лекарственных препаратов без назначения лечащего врача. Тест на толерантность к глюкозе проводиться утром 28 натощак, последний приём пищи перед этим должен быть не ранее 10 часов. Суть проведения анализа сводиться к следующему. Вначале измеряется базовый (фоновый) уровень сахара в крови натощак. Затем человеку дают выпить 300 мл раствора, в котором содержится 75 г глюкозы. Важно выпить этот объём в течение 5 минут, более длительный срок приведёт к изменению картины результатов теста. После этого производиться замер уровня глюкозы в крови каждые полчаса в течение двух часов. В этот период человеку запрещено вставать, испытывать физические или эмоциональные нагрузки, курить. После этого производиться интерпретация результатов теста, по которым можно судить о состоянии сразу нескольких органов, что видно из графика: В норме концентрация глюкозы плавно растёт в течение первого часа до максимального значения 9,5-9,8 ммоль/л с последующим возвращением к фоновому значению через два часа. Нормой также считается уровень глюкозы в крови менее 7,8 ммоль/л по окончании исследования при любом значении уровня сахара натощак. В том случае, если через 2 часа после приёма глюкозы уровень сахара в крови составляет более 7,8 ммоль/л, но в тоже время он меньше критического показателя в 11,1 ммоль/л, то говорят о снижении толерантности организма к глюкозе. Причиной такого явления может быть избыток какого-либо контринсулярного гормона (адреналина, глюкагона или кортизола), недостаток рецепторов к инсулину. В целом, это состояние рассматривают как начальную стадию сахарного диабета второго типа, поэтому врач разрабатывает человеку с такими результатами специальную диету либо определяет заболевание, которое вызывает такую картину анализа. Если же после проведения теста на толерантность к глюкозе уровень сахара в крови остался на уровне свыше 11,1 ммоль/л, то это является непосредственным признаком сахарного диабета. Помимо конечных показателей исследования много информации может дать и динамика изменений уровня глюкозы в крови. Например, при гипертиреозе практически сразу после приёма раствора глюкозы происходит резкий скачок до высоких показателей (до 25 ммоль/л). Примерно через час наблюдается столь же резкое падение до фонового показателя. Поэтому так важны промежуточные измерения уровня глюкозы в крови. При гипотиреозе – наоборот, вообще не будет 29 наблюдаться рост уровня сахара в крови на протяжении всех двух часов. Если уровень глюкозы в крови начал подниматься только через полчаса после приёма раствора глюкозы, то это говорит о нарушении всасывания веществ в желудке. Таким образом, тест на толерантность к глюкозе позволяет нам исследовать углеводный обмен с разных точек зрения и проверять работу органов, которые прямо или косвенно влияют на него.

Билет 15

1) Переваривание белков в желудочно-кишечном тракте. Биологическое значение переваривания. Схема процесса. Характеристика пищеварительных ферментов. Переваривание белков в ЖКТ

В ротовой полости (рН =6,8 – 7,2) Из-за отсутствия ферментов переваривания белков не происходит.

В желудке (рН= 1,5 – 2,0; натощак рН= 0,9 – 1,5) -полостное пищеварение

В слизистой оболочке желудка существует 3 протеазы сходны по строению первичной структуры пепсин, реннин и гастриксин.

Гастриксин, представляющий собой белок, по своей субстратной специфичности близок к пепсину. Главным отличием гастриксина от пепсина является его способность расщеплять белки в менее кислой среде: оптимум его действия находится вблизи рH 3,2. Это играет существенную физиологическую роль: в результате нейтрализующего действия пищи на соляную к-ту в желудке, рH желудочного содержимого в начальном периоде пищеварения может не достигать оптимального значения для действия пепсина. В этом случае переваривание белков гастриксином благодаря образующимся продуктам расщепления белка может способствовать освобождению гастрина в антральной части желудка и, следовательно, участвовать в саморегуляции желудочной секреции. Хотя гастриксин, подобно пепсину, воздействует на большинство белков пищи, он заметно отличается по действию на синтетические субстраты. Кроме того, он имеет несколько иной аминокислотный состав, иную электрофоретическую подвижность и отличается большей термостабильностью и большей устойчивостью в нейтральном растворе.

Главные клетки секретируют пепсиноген, а обкладочные – соляную кислоту.

Биологическое действие которой:

- бактерицидное;

- создание оптимума pН;

- денатурация белка;

- активация пепсиногена;

- стимуляция продуктов секреции.

Механизм активации пепсиногена – частичный протеолиз (ковалентная модификация). Под действием соляной кислоты происходит отщепление полипептида (42 АК) – пепсина – ингибитора от первых порций пепсиногена. Последующие молекулы пепсиногена активируются аутокаталитически – активным пепсином. Под действием пепсина денатурированный белок гидролизируется до высокомолекулярных полипептидов.

У детей грудного возраста pH желудочного сока составляет 2,5 – 5,0.

Фермент реннин сходный по строению с пепсином необходим для створаживания молока, что бы пища задерживалась в желудке. Двенадцатиперстная кишка (pH= 7,8 – 8,9) -полостное пищеварение

Желудочное содержимое – кислый химус – поступает в двенадцатиперстную кишку, где происходит его нейтрализация панкреатическим соком, богатым

гидрокарбонатами, согласно уравнению:

НСl + Na2CO3= Н2О + NaСl + CO2

Углекислый газ и вода участвуют в перемешивании пищи, а катион натрия и анион хлора в активации амилазы панкреатической. Панкреатический сок содержит проферменты белкового обмена : трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу и прокарбоксипептидазы А и В.

Механизм активации трипсиногена – частичный протеолиз. Протекает под действием энтерокиназы (энтеропептидазы), путем отщепления трипсинингибитора (6 АК) и образованием активного трипсина. Далее активный трипсин аутокаталитически активирует остальные ферменты.

Пепсин, трипсин, химотрипсин и эластаза относятся к эндопептидазам, гидролизуют внутренние пептидные связи. Карбоксипептидазы А и В – к экзопептидазам, отщепляют по 1 α-аминокислоте с С-конца пептида. Так в двенадцатиперстной кишке образуются низкомолекулярные полипептиды и

свободные α-аминокислоты.

Тонкий кишечник (pH= 7,8 – 8,9)- пристеночное пищеварение

Клетки тонкого кишечника продуцируют ферменты: ди-, трипептидазы, аминопептидазы.

Аминопептидазы - гидролизуют пептидные связи с N-конца олигопептида.

Дипептидазы – гидролизуют пептидные связи дипептидов.

Продукты ферментативного гидролиза белков в ЖКТ – свободные αаминокислоты.

Всасывание α-аминокислот осуществляется рядом переносчиков:

1. при участии Na+-зависимых механизмов симпорта, каждая из которых функционируют для переноса определенных групп близких по строению аминокислот (нейтральных, с катионными или анионными радикалами), с участием АТФ;

2. с участием глутатиона и мембранно-связанного фермента γглутамилтрансфераза. Процесс энергозависимый, т.к. регенерация глутатиона

протекает с затратой 3 молекул АТФ 2) Строение и состав мембран. Общие свойства мембран и их функции. Все клетки и внутриклеточные органеллы окружены мембранами, которые играют важную роль в их структурной организации и функционировании. Основные принципы построения всех мембран одинаковы. Однако плазматическая мембрана, а также мембраны эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, митохондрий и ядра имеют существенные структурные особенности, они уникальны по своему составу и по характеру выполняемых функций.

Мембраны:

•  отделяют клетки от окружающей среды и делят ее на компартменты (отсеки);

•  регулируют транспорт веществ в клетки и органеллы и в обратном направлении;

•  обеспечивают специфику межклеточных контактов;

•  воспринимают сигналы из внешней среды.

Согласованное функционирование мембранных систем, включающих рецепторы, ферменты, транспортные системы, помогает поддерживать гомеостаз клетки и быстро реагировать на изменения состояния внешней среды путем регуляции метаболизма внутри клеток.

Биологические мембраны построены из липидов и белков, связанных друг с другом с помощью нековалентных взаимодействий. Основу мембраны составляет двойной липидный слой, в состав которого включены белковые молекулы (рис. 4.1). Липидный бислой образован двумя рядами амфифильных молекул, гидрофобные «хвосты» которых спрятаны внутрь, а гидрофильные группы - полярные «головки» обращены наружу и контактируют с водной средой.

1. Липиды мембран. В состав липидов мембран входят как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты. Ненасыщенные жирные кислоты встречаются в два раза чаще чем насыщенные, что определяет текучесть мембран и конформационную лабильность мембранных белков.

В мембранах присутствуют липиды трех главных типов - фосфолипиды, гликолипиды и холестерол (рис. 4.2 - 4.4). Чаще всего встречаются глицерофосфолипиды - производные фосфатидной кислоты.

Рис. 4.1. Поперечный разрез плазматической мембраны

Рис. 4.2. Глицерофосфолипиды.

Фосфатидная кислота - это диацилглицеролфосфат. R₁, R₂ - радикалы жирных кислот (гидрофобные «хвосты»). Со вторым углеродным атомом глицерола связан остаток полиненасыщенной жирной кислоты. Полярной «головкой» является остаток фосфорной кислоты и присоединенная к нему гидрофильная группа серина, холина, этаноламина или инозитола

Существуют также липиды - производные аминоспирта сфингозина.

Аминоспирт сфингозин при ацилировании, т.е. присоединении жирной кислоты к NH₂-группе, превращается в церамид. Церамиды различаются по остатку жирной кислоты. С ОН-группой церамида могут быть связаны разные полярные группы. В зависимости от строения полярной «головки» эти производные разделены на две группы - фосфолипиды и гликолипиды. Строение полярной группы сфингофосфолипидов (сфингомиелинов) сходно с глицерофосфолипидами. Много сфингомиелинов содержится в составе миелиновых оболочек нервных волокон. Гликолипиды представляют собой углеводные производные церамида. В зависимости от строения углеводной составляющей различают цереброзиды и ганглиозиды.

Холестерол содержится в мембранах всех животных клеток, он придает мембранам жесткость и снижает их жидкостность (текучесть). Молекула холестерола располагается в гидрофобной зоне мембраны параллельно гидрофобным «хвостам» молекул фосфо- и гликолипидов. Гидроксильная группа холестерола, как и гидрофильные «головки» фосфо- и гликолипидов,

Рис. 4.3. Производные аминоспирта сфингозина.

Церамид - ацилированный сфингозин (R₁ - радикал жирной кислоты). К фосфолипидам относятся сфингомиелины, у которых полярная группа состоит из остатка фосфорной кислоты и холина, этаноламина или серина. Гидрофильной группой (полярной «головкой») гликолипидов является углеводный остаток. Цереброзиды содержат моноили олигосахаридный остаток линейного строения. В состав ганглиозидов входит разветвленный олигосахарид, одним из мономерных звеньев которого является НАНК - N-ацетилнейраминовая кислота

обращена к водной фазе. Молярное соотношение холестерола и других липидов в мембранах равно 0,3-0,9. Самое высокое значение имеет эта величина для цитоплазматической мембраны.

Увеличение содержания холестерола в мембранах уменьшает подвижность цепей жирных кислот, что влияет на конформационную лабильность мембранных белков и снижает возможность их латеральной диффузии. При повышении текучести мембран, вызванном действием на них липофильных веществ или перекисным окислением липидов, доля холестерола в мембранах возрастает.

Рис. 4.4. Положение в мембране фосфолипидов и холестерола.

Молекула холестерола состоит из жесткого гидрофобного ядра и гибкой углеводородной цепи. Полярной «головкой» является ОН-группа у 3-го углеродного атома молекулы холестерола. Для сравнения на рисунке представлено схематическое изображение фосфолипида мембран. Полярная головка этих молекул значительно больше и имеет заряд

Липидный состав мембран различен, содержание того или другого липида, по-видимому, определяется разнообразием функций, которые выполняют эти молекулы в мембранах.

Главные функции липидов мембран состоят в том, что они:

•  формируют липидный бислой - структурную основу мембран;

•  обеспечивают необходимую для функционирования мембранных белков среду;

•  участвуют в регуляции активности ферментов;

•  служат «якорем» для поверхностных белков;

•  участвуют в передаче гормональных сигналов.

Изменение структуры липидного бислоя может привести к нарушению функций мембран.

2. Белки мембран. Белки мембран различаются по своему положению в мембране (рис. 4.5). Мембранные белки, контактирующие с гидрофобной областью липидного бислоя, должны быть амфифильными, т.е. иметь неполярный домен. Амфифильность достигается благодаря тому, что:

•  аминокислотные остатки, контактирующие с липидным бислоем, в основном неполярны;

•  многие мембранные белки ковалентно связаны с остатками жирных кислот (ацилированы).

Ацильные остатки жирных кислот, присоединенные к белку, обеспечивают его «заякоревание» в мембране и возможность латеральной диффузии. Кроме того, белки мембран подвергаются таким посттрансляционным модификациям, как гликозилирование и фосфорилирование. Гликозилирование наружной поверхности интегральных белков защищает их от повреждения протеазами межклеточного пространства.

Рис. 4.5. Белки мембран:

1, 2 - интегральные (трансмембранные) белки; 3, 4, 5, 6 - поверхностные белки. В интегральных белках часть полипептидной цепи погружена в липидный слой. Те участки белка, которые взаимодействуют с углеводородными цепями жирных кислот, содержат преимущественно неполярные аминокислоты. Участки белка, находящиеся в области полярных «головок», обогащены гидрофильными аминокислотными остатками. Поверхностные белки разными способами прикрепляются к мембране: 3 - связанные с интегральными белками; 4 - присоединенные к полярным «головкам» липидного слоя; 5 - «заякоренные» в мембране с помощью короткого гидрофобного концевого домена; 6 - «заякоренные» в мембране с помощью ковалентно связанного ацильного остатка

Наружный и внутренний слои одной и той же мембраны различаются по составу липидов и белков. Эта особенность в строении мембран называется трансмембранней асимметрией.

Белки мембран могут участвовать в:

•  избирательном транспорте веществ в клетку и из клетки;

•  передаче гормональных сигналов;

•  образовании «окаймленных ямок», участвующих в эндоцитозе и экзоцитозе;

•  иммунологических реакциях;

•  качестве ферментов в превращениях веществ;

•  организации межклеточных контактов, обеспечивающих образование тканей и органов.

3) Патогенетические особенности нейродегенеративных заболеваний нервной системы.

Амилоидоз - маркер нейродегенеративных заболеваний.Такие заболевания как болезнь Альцгеймера, Хантингтона, Паркенсона являются результатом нарушения нормального процесса формирования структуры белка. Растворимый белок за счет неправильного фолдинга белка превращается в нерастворимые внеклеточные амилодные волокна. Такие заболевания относят к амилоидозам.

Отложение амилоида приводит к разрушению клеток. Болезнь Альцгеймера вызвана отложением внеклеточного амилоида нейронами при участии белка βамилоида. Отложение амилоида является одной из ведущих причин заболевания, кроме того у таких больных происходит агрегация белка тау, который вызывает лобновисочную деменцию. С возрастом значительно увеличивается количество окисленных белков, в ходе таких реакций образуются альдегиды и свободные радикалы. Образующиеся β-амилоидные агрегты усиливают образование пероксида водорода, формируется окислительный стресс.

Сывороточный белок амилоид яляется нормальным белкомпредшественником фибрилярного тканевого белка, синтезирующегося в печени. Амилоид А является маркером острой фазы воспаления. Стимулятором его увеличения в сыворотке является интерлейкин1. Амилоид явялется фибрилярным белком, амилоидоз-диспротеиноз сопровождается глубоким нарушение белкового обмена, появлением в межуточной ткани и стенках сосудов амилоида, то есть – амилоидных фибрилл, которая у людей с болезнью Альцгеймера откладывается в виде бляшек на поверхности нейронов. В амилоиде много β слоев, ориентированных перепендикулярно амилоидной фибрилле. В β амилоидном белке возникают вытянутые двухслойные параллеьные β складки, которые могут взаимодействовать друг с другом, образовывая волокна. Прогрессирующее накопление бляшек β амилоида связанны с нарушением 3-х генов: 1) с мутациями в гене его предшественника; 2) мутации в генах предшественников прессенилинов (PS-1, PS-2), что способствует секреции β амилоида и образованию его формы с повышенной склоностью к агрегации.

Амилоидозы бывают вызваны наследуемыми мутациями лизоцима, αцепи фибриногена А, аполипотеинов А1, АII. Амилоидный белок обычно секретируется только пораженой тканью, так что его высокая концентрация вокруг этой ткани приводит к отложению амилоидных волокон.

Амилоидозы относятся к системным заболеваниям. Первичный системный амилоидоз может быть вызван отложением волокон, состоящих из неправильно свернутых легких цепей иммуноглобулинов или их фрагментов.

У пациентов с хроническими ифекционными или воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, туберкулез, кистозный фиброз, некоторые формы рака усиливается секреция амилоида А. Этот белок в виде волокон откладывается в селезенке, почках, печени, в области сердца- это вторичный амилоидоз. β-амилоид, который играет главную роль в возникновении болезни Альцгеймера происходит из большого тансмембранного белка, который называется белком-предшественником β-амилоида или АРР ( amiloid-β precursor protein), он обнаружен во многих тканях

Задача.

Болезнь Паркинсона – заболевание, характеризующееся повышенным тонусом скелетных мышц (дрожанием конечностей), иногда ограниченностью в движениях. При этом заболевании нарушен обмен дофамина, концентрация которого резко снижается. Для лечения применяют производные ДОФА или ингибиторы МАО. Объясните действие этих препаратов.

Ответ:

Диоксифенилаланин (ДОФА) – предшественник медиатора – дофамина, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) замедляют окисление (инактивацию) этого биогенного амина.

Билет 13

1) Биосинтез глюкозы (глюконеогенез). Субстраты, энергетические затраты, регулируемые ферменты. Цикл Кори. Глюконеогенез – это процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы (лактат, пируват, глицерол, ак).Процесс протекает печени и менее интенсивно в корковом веществе почек и слизистой кишечника.

Глицерол высвобождается при гидролизе жиров в жировой ткани в постабсорбтивный период или при физической нагрузке

Глицерол образуется при гидролизе ТАГ, главным образом в жировой ткани. Использовать его могут только те ткани, в которых имеется фермент глицерол-киназа, например печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент катализирует превращение глицерола в глицерол-3-фосфат). При включении глицерол-3-фосфата в глюконеогенез происходит его дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетонфосфата, который далее превращается в глюкозу.

Влияние глюкагона на гликонеогенез – стимутирует

Глюкагон представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот.

Органы-мишени:

• Жировая ткань- повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и стимулирует липолиз

• Печень- активирует гликонеогенез и гликогенолиз, усиливает кетогенез

Механизм действия - через мембранные рецепторы (аденилатциклазный активирующий)

2) Кортизол: химическая природа, механизм действия, органы- мишени, биологические эффекты. Кортизол гормон стероидной природы, синтезируется из холестерина в корковом веществе надпочечников. Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной отрицательной связи – АКТГ, кортиколиберин, кортикостатин.

Транспорт в крови в комплексе с α-глобулином, транскортином и в свободном виде. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Т1/2 1-2 часа, концентрация днем 0,28-0,41, ночью 0,55-2,2 мкмоль/л. Механизм реализации гормонального сигнала – цитозольный.

Клетки мишени: гепатоциты, миоциты, клетки жировой ткани, ЦНС, соединительной, лимфоидной, костной, слюнные железы, гонады, РЭС.

Катаболизм кортизола протекает печени до 17-кетостероидов, далее конъюгирует с глюкуроновой или серной кислотами и выводится из организма с мочой.

Биологический эффект: анаболически – в печени: активация ферментов глюконеогенеза, (активирует ферменты превращения аминокислот: пируваткарбоксилазу, ФЕП-карбоксикиназу, триптофанпиролазу, сериндегидротазу, треониндегидротазу, тирозинаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу); синтеза гликогена, липогенеза, синтеза нуклеиновых кислот и белков; в мышцах, жировой, соединительной, лимфоидной и костной тканях – усиление катаболизма.

При высокой концентрации кортизол и его аналоги подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов; подавляют воспалительную реакцию, снижая число лейкоцитов; индуцируют синтез липокортинов, которые ингибируют фофолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов вопаления – простагландинов и лейкотриенов; торможение роста и деления фибробластов, коллагена и фибронектина.

3) Молекулярные механизмы патогенеза острого панкреатита

Задача.

Лечебные препараты лидаза и ронадаза содержат фермент гиалуронидазу. C какой целью можно использовать эти препараты?

Ответ:

Показаниями для их применения являются рубцы после ожогов и операций, тугоподвижность суставов после воспалительных процессов и травм, спаечная болезнь. Во всех этих случаях гиалуронидаза обеспечивает расщепление гиалуроновой кислоты в составе спаек, рубцов, способствуя их рассасыванию.

Билет 34 (не точно)

1) Функции жёлчных кислот их синтез и регуляция. Энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот, биологическое значение. Регуляция синтеза.

2) Диабет 1 типа, какие нарушения 3) Репликация - ? И задача про билирубинглю что то там

Билет б/н (4)

1) Окислительное декарбоксилирование пирувата Если в процессе катаболизма белков, жиров, углеводов образуется ПВК, для дальнейшего окисления, необходим переход её в ацетил КоА. Этот процесс называется окислительным декарбоксилированием пировиноградной кислоты. В нём заключено два вида реакций: окисление и образование СО2 путём разрушения карбоксильной группы. Окислительное декарбоксилирование пирувата осуществляется при участии пируватдегидрогеназного комплекса.

Состав полиферментного пируватдегидрогеназного комплекса Пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) молекулярной массой 6*106 дальтон, включает в себя три вида ферментов (Е1-Е3) и пять видов коферментов. 2 кофермента НАД и HS-КоА находятся в свободном состоянии и входят в состав комплекса только в момент реакции. Общий вид реакции окислительного декарбоксилирования пирувата:

Ферменты пируватдегидрогеназного комплекса:

Е1 – пируватдегидрогеназа (пируватдекарбоксилаза)

Е2 – дигидролипоилацетилтрансфераза

(трансацетилаза)

Е3 – дигидролипоилдегидрогеназа

Коферменты пируватдегидрогеназного комплекса:

1. Тиаминдифосфат (ТДФ, ТПФ), содержащий витамин В1,

кофактор пируватдегидрогеназы.

2. Липоевая кислота, кофактор трансацетилазы.

3. Кофермент ФАД, содержащий витамин В2, кофактор

дегидрогеназы дигидролипоевой кислоты.

4. Кофермент НАД, содержащий витамин РР.

5. Кофермент НS-КоА, содержащий аденин, рибозу, два

остатка фосфорной кислоты, пантотеновую кислоту

(витамин В3).

Окислительное декарбоксилирование ПВК протекает в несколько стадий, в процессе которых двухуглеродный фрагмент, образующийся из ПВК, переносится на липоевую кислоту, а затем на HS-КоА.

Биологическая роль окислительного декарбоксилирования пирувата заключается в том, что оно является важным этапом катаболизма, позволяющим включаться в цикл Кребса тем веществам, при распаде которых образуется ПВК. Образовавшаяся молекула НАДН2 окисляется в длинной дыхательной цепи с образованием 3-х молекул АТФ.

Окислительное декарбоксилирование пирувата протекает внутри митохондрий. Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса осуществляется путём фосфолирирования, дефосфолирирования пируватдегидрогеназы Активаторами ПДК служат АДФ и НАД окисленный. Ингибиторами этого комплекса являются АТФ и НАДН2..

В состав ПДК входит пять витаминов.

По механизму «обратной связи» работу пируватдегидрогеназного комплекса ингибируют конечные продукты окислительного декарбоксилирования - ацетил-KоА, НАДН + Н+, а также АТФ. Увеличивает активность комплекса пировиноградная кислота. Также имеется регуляция со стороны гормонов: инсулин увеличивает активность комплекса, глюкагон - снижает. Первую реакцию катализирует Е1, субстратами являются ПВК и дегидролипоевая кислота, являющаяся простетической группой Е2. От ПВК отщепляется карбоксильная группа и образуется СО2, а ацетильный остаток соединяется с атомомсеры липоевой кислоты в составе ацетилтрансферазы. Получается ацетиллипоат-Е2.

Во второй реакцииацетилтрансфераза (Е2) катализирует перенос ацетильного остатка, соединенного с его собственной простетической группой, на коэнзим А. Продукты этой реакции - дигидролипоевая кислота в составе Е2 и ацетил-КоА.

В третьей реакциипроисходит дегидрирование дигидролипоевой кислоты в составе ацетилтрансферазы при воздействии фермента Е3 (дегидрогеназа дигидролипоевой кислоты), содержащего ФАД. ФАД передает водород на НАД. Образуются НАДН, Н+ и дегидролипоевая кислота в составе Е2. Последний фермент снова вступает в окислительное декарбоксилирование ПВК.

2) Адг Антидиуретический гормон:

Строение: Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2-4 минуты.

Синтез:

Осуществляется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Отсюда в точку секреции (заднюю долю гипофиза) вазопрессин отправляется в виде прогормона, состоящего из двух частей – собственно АДГ и нейрофизина. В ходе транспортировки происходит процессинг – гидролиз проАДГ на зрелый гормон и белок нейрофизин.

Регуляция синтеза и секреции:

Уменьшают: этанол, глюкокортикоиды.

Активируют:

• возбуждение осморецепторов в гипоталамусе и в портальной вене печени из-за повышения осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности, накоплении осмотически активных веществ (глюкоза),

• активация барорецепторов сердца и каротидного синуса при снижении объема крови в сосудистом русле (кровопотери, обезвоживание),

• эмоциональный и физический стресс,

• никотин, ангиотензин II, интерлейкин 6, морфин, ацетилхолин.

Механизм действия:

Зависит от рецепторов:

1. Кальций-фосфолипидный механизм, сопряжен:

• с V1-рецепторами гладких мышц артериол, печени, тромбоцитов,

• с V3-рецепторами аденогипофиза и структур головного мозга.

2. Аденилатциклазный механизм – с V2-рецепторами почечных канальцев.

Мишени и эффекты:

Почки:

Увеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря "выставлению" на мембрану транспортных белков для воды – аквапоринов:

• через аденилатциклазный механизм вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов (только тип 2, AQP2), их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану,

• по тому же механизму стимулирует синтез аквапоринов de novo.

Сосудистая система:

Поддерживает стабильное давление крови, стимулируя тонус сосудов:

• повышает тонус гладких мышц сосудов кожи, скелетных мышц и миокарда (в меньшей степени),

• повышает чувствительность механорецепторов в каротидных синусах к изменениям артериального давления,

Иные эффекты:

Метаболические эффекты:

Избыточное количество вазопрессина в крови:

• у голодных животных в печени активирует гликогенолиз, что вызывает выход глюкозы в кровь,

• у сытых животных в печени стимулирует гликолиз, который здесь является началом синтеза ТАГ и холестерола,

• усиливает секрецию глюкагона,

• понижает липолитический эффект катехоламинов в жировой ткани,

• усиливает секрецию АКТГ и, следовательно, синтез глюкокортикоидов.

В целом эффект вазопрессина на гормональный и метаболический статус организма сводится к гипергликемии и накоплению липидов.

Головной мозг:

• участвует в механизмах памяти и поведенческих аспектах стресса,

• через V3-рецепторы стимулирует в кортикотрофах секрецию АКТГи пролактина,

• повышает болевой порог чувствительности,

• повышение концентрации вазопрессина и дисбаланс вазопрессин/окситоцин отмечается при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности. В эксперименте вазопрессин вызывает у крыс агрессивное поведение и тревожность.

Костная ткань:

• Поддерживает обновление структур и минерализацию кости, усиливая активность как остеобластов, так и остеокластов.

Сосудистая система:

Влияет на гемостаз, в целом повышая вязкость крови:

• в эндотелии вызывает образование фактора Виллебранда, антигемофильного глобулина А (фактора свертывания VIII) и тканевого активатора плазминогена (t-PA),

• в печени также повышает синтез VIII фактора свертывания,

• усиливает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов.

Гипофункция проявляется в виде несахарного диабета, частота примерно 0,5% всех эндокринных заболеваний. Проявляется большим объемом мочи до 8 л/сутки, жаждой и полидипсией, сухостью кожи и слизистых, вялостью, раздражительностью.

Существуют разные причины гипофункции:

1. Первичный несахарный – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо-гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли);

2. Нефрогенный несахарный диабет:

• наследственный – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек,

• приобретенный – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами.

3. Гестагенный (при беременности) – повышенный распад вазопрессина аргинин-аминопептидазой плаценты.

4. Функциональный – временное (у детей до года) повышение активности фосфодиэстеразы в почках, приводящее к нарушению действия вазопрессина.

3) Молекулярные механизмы малигнизации клеток

Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:

1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному размножению, делению

2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство называется анаплазией).

3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей, регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность опухоли.

4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака) разрушая окружающие ткани.

5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак злокачественной опухоли.

6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние : интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли. Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ, энергетических субстратов, пластических компонентов.

Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть переходом на более простые пути метаболизма . Существует множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:

У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться , несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление ( имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

2.Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается интенсивный анаэробный гликолиз Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

Возрастает синтез рибонуклеотид – редуктазы, снижается катаболизм пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, увеличивается синтез ДНК и РНК, увелчивается количество фетальных форм ферментов

3.Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста , дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает

Билет 42

1) Апобелки, строение функции (стационарные динамические) ферменты, участвующие в транспортировке липопротеинов По плотности выделяют(по соотношению апопротеины/липиды): хиломикроны, ЛП очень низкой плотности, ЛП переменной плотности, ЛП низкой плотности, ЛП высокой плотности

По поведению в эл.поле выделяют: ХМ, ЛПОНП( пре β-ЛП), ЛПНП (β-ЛП), ЛПВП(α-ЛП)

По составу в зависимости от соотношения компонентов: ЛП богатые ТАГ(ХМ,ЛПОНП), ЛП богатые Хс(ЛПНП), ЛП богатые ФЛ(ЛПВП)

СТРОЕНИЕ: Имеют сферическую форму и состоят из липидов(ФЛ,ХС,ТАГ,ЭХс) и апобелков

В ядре ТАГ и ЭХс- составляют основную массу. А монослой составляют апобелки, ХС и ФЛ.

АПОБЕЛКИ бывают

-стационарными(интегральные)-пронизывают всю толщу фосфолипидного монослоя и никогда не покидают ЛП :

АПО B-48-кишечного происхождения

АПО В-100-печеночного происхождения

АПО-А-I-кишеного и печеночного происхождения

-динамические апобелки(периферические)-непостоянный компонент ЛП и они способны перемещаться между ЛП разных классов:

АПО-С- II-печеночного происхождения

АПО Е-кишечного происхождения, также синтезируется в миоцитах,эпителии почек, надпочечников, астроцитах, нейроглии, моноцитах, макрофагах.

АПО-С-III- печеночного происхождения

АПО-А- II- кишечного и печеночного происхождения

АПО-А- IV-печеночного и кишечного происхождения

БПЭХ-белок, переносящий эфиры Хс(АПО D)

ФУНКЦИИ АПОБЕЛКОВ

-структурообразование

Стационарные белки связывают липиды и формируют белок-липидные комплексы(АПО В-48 акцептируют ТАГ, АПО В100-ТАГ и ЭХс, АПО- А-1-ФЛ)

Динамические белки также участвуют в структурообразовании(АПО-А-IV акцептируют Хс и транспортирует его к ЛПВП)

-векторная функция

Стационарные белки обеспечивают направленный транспорт ЛП к клеткам-мишеням, на которых находятся рецепторы к соответвующим белка.

Динамический АПО-Е обеспечивает взаимодействие стационарных белков с рецепторами клеток-мишеней

-являются кофакторами ферментов, участвующих в обмене ЛП

АПО-С- II-кофактор Е-липопротеинлипазы(ЛПЛ)

АПО-С-III-кофактор Е-печеночной глицерол гидролазы, ее переносчик и ингибитор ЛПЛ

АПО-А- II –кофактор Е α- и β-лецитинхолестеролацилтрансферазы(ЛХАТ)

АПО-Е- ингибитор Е-липопротеинлипазы

ФЕРМЕНТЫ -липопротеинлипаза гидролизует сложноэфирные связи в α-положении ТАГ(1 и 3), входящих в структуру ХМ и ЛПОНП. ТАГ расщепляется до ДАГ и ЖК, β-МАГ. Локализуется на эндотелии капилляров, при приеме пищи гепарин вызывает высвобождение. Синтезируется в жире, сердечной и скелетной мышцах, почки, легкие

-печеночная глицеролгидралаза гидролизует сложноэфирные связи в α-положении ТАГ, входящих в структуру ЛППП, ЛПНП(при условии малой доступности субстрата) до ДАГ, ЖК, β-МАГ. Находится на эндотелии синусовых капилляров печени.

-лецитинхолестеролацилтрансфераза катализирует реакцию этерификацию Хс, путем переноса остатка ЖК из 2 положения ФХ (лецитин) ЛП на гидроксильную группу Хс с образованием ЭХс и лизолецитина

ХС+ФХ_{(лецитин)} ⇒ЭХ+лизолецитин

α-ЛХАТ катализирует этерификацию ХС ПНЖК на кишечном пуле ЛПВП

β-ЛХАТ катализирует этерификацию Хс олеиновой кислотой на печеночном пуле ЛПВП

Образуются гепатоцитами и в крови образуют прочный комплекс с ЛПВП

Функции хиломикронов

-транспорт ресинтезированных ТАГ из кишечника к периф. тканям и печени

-в составе ХМ транпортируются жирорастворимые витамины, поступающие в организм с пищей

Метаболизм

1. незрелый ХМ имеет в составе ТАГ, Хс, ФЛ, Апо-В-48. Далее он попадает сначала в грудной лимф.проток, а потом в кровь

2. Получают от ЛПВП апо-Е, АПО-С- II

3. В крови на зрелые ХМ действует ЛПЛ-гидролизует жиры в составе ХМ до глицерола(идет в печень) и ЖК(депонируются в виде ТАГ в жировой ткани или окисляются в тканях, являясь источником энергии)

4. Далее остаточные ХМ (Хс, ЭФХс, жирорастворимые витамины, апопротеины) захватываются печенью через рецепторы, связывающие апоЕ. Здесь они подвергаются действию гидролитических ферментов лизосом.

5. АПО-С- II после ТАГ из ХМ переносятся обратно ЛПВП.

2) Гниение аминокислот в толстом кишечнике, ферменты, схема.

3) Транскрипция, схема , ферменты процесс переписывания данных с ДНК на РНК с помощью РНК-ПОЛИМЕРАЗЫ по принципу комплементарности

выделяют 5 необходимых элементов:

• матрица – одна из цепей ДНК,

• растущая цепь – РНК,

• субстрат для синтеза – рибонуклеотиды (УТФ, ГТФ, ЦТФ, АТФ),

• источник энергии – УТФ, ГТФ, ЦТФ, АТФ.

• ферменты РНК-полимеразы и белковые факторы транскрипции.

Биосинтез РНК происходит в участке ДНК, который называется транскриптон, с одного края он ограничен промотором (начало), с другого – терминатором (конец).

РНК-полимеразы эукариот имеют по две больших субъединицы и несколько малых субъединиц.

Стадии транскрипции

Выделяют три стадии транскрипции:

Инициация(начало синтеза)

Элонгация(рост цепи РНК)

Терминация(ЗАВЕРШЕНИЕ СИНТЕЗА И-РНК).

Инициация

Промотор содержит стартовый сигнал транскрипции – ТАТА-бокс. Так называется определенная последовательность нуклеотидов ДНК, связывающая первый фактор инициации ТАТА-фактор. Этот ТАТА-фактор обеспечивает присоединение РНК-полимеразы к той нити ДНК, которая будет использоваться в качестве шаблона для транскрипции (матричная нить ДНК). Так как промотор ассиметричен ("ТАТА"), то он связывает РНК-полимеразу только в одной ориентации, что определяет направление транскрипции от 5'-конца к 3'-концу (5'→3'). Для связывания РНК-полимеразы с промотором необходим еще один фактор инициации – σ-фактор (греч. σ – "сигма"), но сразу после синтеза затравочного фрагмента РНК (длиной 8-10 рибонуклеотидов) σ-фактор отрывается от фермента.

Другие факторы инициации раскручивают спираль ДНК перед РНК-полимеразой.

Схема процесса транскрипции

Элонгация

Белковые факторы элонгации обеспечивают продвижение РНК-полимеразы вдоль ДНК и расплетают молекулу ДНК на протяжении примерно 17 нуклеотидных пар. РНК-полимераза продвигается со скоростью 40-50 нуклеотидов в секунду в направлении 5'→3'. Фермент использует АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ одновременно в качестве субстрата и в качестве источника энергии.

Терминация

РНК-полимераза остановится, когда достигнет терминирующих кодонов. С помощью белкового фактора терминации, так называемого ρ-фактора (греч. ρ – "ро"), от матрицы ДНК отделяются фермент и синтезированная молекула РНК, которая является первичным транскриптом, предшественником мРНК или тРНК или рРНК. Задача.

Результаты анализа крови: рН – 7,33; [β-гидроксибутират] – ↑; рСО2 – ↓; [глю] – ↑. Какой тип нарушения КОС наблюдается у обследуемого больного и каковы возможные причины развития данного состояния?

Ответ:

Декомпенсированный метаболический ацидоз вследствие накопления кетоновых тел (β-гидроксибутират), вызванный сахарным диабетом (I типа).

Билет 31

1) Биосинтез триацилглицеринов (ТАГ): последовательность реакций, субстраты, ферменты. Особенности синтеза в печени, жировой ткани, энтероцитах. Регуляция процесса.

2) Химический состав мочи: органические и неорганические компоненты мочи в норме и их происхождение. Патологические компоненты мочи и их происхождение. Клиническое значение биохимического анализа мочи. Механизм подкисления мочи.

Органические и неорганические компоненты мочи в норме и их происхождение . Патологические компоненты мочи и их происхождение . Клиническое значение биохимического анализа мочи. Механизм подкисления мочи.

Моча – конечный продукт деятельности почек. С мочой из организма удаляются конечные продукты обмена веществ (шлаки), избыток воды и солей, токсичные вещества, поступающие в организм извне или образующиеся в ходе метаболизма.

НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ МОЧИ

-Вода

-Натрий

-Калий

- Кальций и магний

-Аммиак

-Хлориды

-Бикарбонаты

-Фосфаты

ОРГАНИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ МОЧИ

- МочевинаСинтезируемая печенью мочевина является главным соединением азота, образующимся при распадеаминокислот и пиримидиновых оснований. Её количество непосредственно определяет уровень интенсивности обменабелков: 70 г белка приводит к образованию 30 г мочевины. Количество выделяющейся мочевины увеличивается припотреблении богатой белками пищи и при усилении катаболизма белков в организме (злокачественные опухоли, лихорадка,гипертиреоз и другие гормональные нарушения). Снижение её наблюдается при нарушении азотвыделительной функциипочек (нефриты), а также при заболеваниях печени.

-Креатинин продукт необратимого распада креатина, его содержание в моче отражает метаболизм мышечнойткани. Креатинин может служить маркёром интенсивности почечной фильтрации.Креатин в моче взрослого человека практически отсутствует.

Важное диагностическое значение креатинурия имеет при миопатиях

(прогрессирующей мышечной дистрофии), а также заболеваниях печени и эндокринной патологии.

-Мочевая кислота является конечным продуктом распада пуриновых нуклеотидов. За сутки выделяется 0,7 г уратов.Их количество возрастает при потреблении продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (икра), при такихтяжёлых заболеваниях, как лейкемии, а также при приёме аспирина, стероидных гормонов и при подагре.

- Гиппуровая кислота Гиппуровая кислота представляет собой продукт соединения бензойной кислоты и глицина, осуществляемого преимущественно клетками печени.

- Органические кислоты (щавелевая, молочная, лимонная, масляная, валериановая, янтарная, β-оксимасляная, ацетоуксусная)

-Пигменты Главным пигментом мочи, придающим моче янтарный цвет, являются уробилин

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ МОЧИ

Пигменты Кроме указанных выше пигментов, в моче при патологиях может обнаруживаться еще пигмент – продукт распада гема билирубин. Клинико-диагностическое значение Билирубинурия может развиться при инфекционных заболеваниях, диффузном токсическом зобе. При заболеваниях печени он появляется в моче в виде билирубина глюкуронида (прямой билирубин) – паренхиматозные желтухи при вирусных гепатитах или нарушение оттока желчи при механических желтухах. Для гемолитических желтух билирубинурия не характерна, т.к. непрямой билирубин не проходит через почечный фильтр.

Белки В норме белок в моче практически отсутствует. Нормальные величины белка 10-140 мг/л или 50-150 мг/сут .Клинико-диагностическое значение Появление белка в моче называется протеинурией. Самая большая потеря белка происходит при поражении гломерулярного аппарата.

Почечная протеинурия возникает при поражении почек:

-поражение почечного фильтра – повышение проницаемости гломерул (нарушение эндотелия, базальной мембраны, дефект подоцитов),

-снижение кровотока в почках (замедление, уменьшение объема крови).

Внепочечные протеинурии: -данный вид протеинурии возникает при воспалении в мочеточниках, мочевом пузыре, уретре, предстательной железе.

Функциональная почечная протеинурия (временная) – при стрессах, отрицательных эмоциях, при длительной физической нагрузке (маршевая), при длительном нахождении в положении стоя (чаще у детей), холодовая.

Глюкоза Моча здорового человека содержит минимальное количество глюкозы, которое обычными лабораторными пробами не обнаруживается. Нормальные величины Моча глюкоза отрицательна (0,06-0,83 ммоль/л или менее 2,78 ммоль/сут) Клинико-диагностическое значение Появление глюкозы в моче называется глюкозурия. Для более достоверной оценки исследуют мочу, собранную за сутки. Существуют две основные причины, обуславливающие появление глюкозы в моче: гипергликемия, при которой концентрация глюкозы в ультрафильтрате превышает способность почек к ее реабсорбции (сахарный и стероидный диабет, тиреотоксикоз), o нарушение канальцевой реабсорбции, при которой даже низкие количества глюкозы не реабсорбируются (нефроз, нефрит, нефротический синдром, ренальный диабет). Физиологическая глюкозурия наблюдается при употреблении большого количества сладостей (только при наличии нарушений в почках или инсулярного аппарата), при стрессе, после приема лекарств (кофеин, кортикостероидные гормоны).

Кетоновые тела

Клинико-диагностическое значениеНаличие кетоновых тел в моче называют кетонурией. Чаще всего наблюдают при тяжелом сахарном диабете, диабетической коме, голодании, тяжелых токсикозах. Определение кетонов в моче может использоваться для оценки эффективности диеты при снижении веса

Происхождение компонентов мочи

Вещества, обнаруживаемые в конечной моче, по происхождению условно можно разделить на несколько групп:

1. Вещества, которые в норме не должны обнаруживаться. Они практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата в проксимальных отделах нефрона (сахара, аминокислоты, белок, полипептиды, кетоновые тела). Обнаружение этих веществ в моче сигнализирует о проблемах их реабсорбции – либо нарушены клетки и структура почечных канальцев, либо концентрация этих веществ в крови и, соответственно, в первичной моче столь велика, что они не успевают реабсорбироваться. Эти вещества относятся к "пороговым", т.е. имеется их определенная концентрация в крови, при которых они не появляются в моче. В обычных условиях мощность механизмов реабсорбции пороговых веществ в проксимальных отделах нефрона достаточна для практически полной их реабсорбции из ультрафильтрата. В конечной моче обычными методами пороговые вещества не определяются.

2. Вещества, попадающие в мочу только в результате фильтрации в клубочках почечных телец – к этой группе относятся креатинин, инулин;

3. Вещества, концентрация которых в моче определяется соотношением процессов их секреции и реабсорбции в почечных канальцах. К ним относят электролиты;

4. Вещества, которые фильтруются и эффективно секретируются из плазмы крови в просвет канальцев проксимальных отделов нефрона – это некоторые органические кислоты и основания;

5. Вещества, практически отсутствующие в плазме крови, образующиеся в почках и находящиеся в моче благодаря секреции из клеток почечных канальцев – аммиак, некоторые ферменты и др.