Патогенез

Как известно, внутриутробно и в первый год жизни ребенка в скелете преобладает грубоволокнистая ткань и, в дальнейшем, особенно четко с двухлетнего возраста, она перестраивается и замещается пластинчатой костью. Приведенные М. А. Дамбахер и Е. Шахт (1996) сроки физиологического ремоделирования кости (табл. 33) относятся к взрослым. У грудных детей нет или очень непродолжительна «фаза отдыха» и, по меньшей мере, трижды костная ткань на протяжении первого-второго года жизни полностью обновляется.

В мальпигиевом и базальном слоях кожи из 7-дигидрохолестерина под влиянием ультрафиолетовых лучей синтезируется эндогенный витамин D3 (холекальциферол). Витамин D2 (эргокальциферол) проходит тот же путь гидроксилирования и образования активных метаболитов, но длительность его полужизни (Т1/2) гораздо большая, чем у метаболитов холекальциферола, колеблясь от 10 сут до 6 мес, составляет, в среднем, 18-31 день. В дальнейшем в организме образуется около 60 его метаболитов, но в настоящее время считают, что лишь два из них активно влияют на обмен кальция и фосфора в организме — 1,25 дигидрохолекальциферол [l,25(OH)2D3] и 24, 25-дигидрохолекальциферол [24, 25(OH)2D3], Причем, если оба этих метаболита синтезируются в проксимальных канальцах почек, то промежуточный метаболит 25-гидрохолекальциферол [25(OH)D3] — в печени. Синтез 25(OH)D3 в печени активируется гипокальциемией, дефицитом витамина D, гиперпаратиреоидизмом. Эти же факторы (и гипофосфатемия) стимулируют синтез в почках l,25(OH)2D3 В условиях же нормокальциемии и гиперкальциемии в почках синтезируется преимущественно 24, 25(OH)2D3. Нормальные плазменные концентрации 25(01 I)D3 — 10-50 нг/мл (даже при самом интенсивном облучении всего тела концентрация не превышает 80 нг/мл), тогда как l,25(OH)2D3 в 1000 раз меньшая — 30-50 пг/мл, однако последний метаболит в 100-1000 раз более активно влияет на обмен кальция, чем 25(OH)D3 (транспортный метаболит). Причем у больных с D-дефицитным рахитом всегда отмечают низкий уровень l,25(OH)2D3, но не всегда низкую концентрацию 25(OH)D3, что объясняют гиперпаратиреоидизмом — одним из важнейших патогенетических звеньев рахита. Длительность периода полужизни 25(OH)D3 в крови колеблется от 15 до 45 дней (в среднем 21-25 дней), тогда как l,25(OH)2D3 — 5-8 ч (в среднем 6 ч), что объясняют более прочным связыванием первого метаболита с витамин-D-связывающим белком плазмы крови (а2-протеин). Обращаем внимание на то, что активность 1-гидроксилазы, превращающей в почках 25(OH)D3 в l,25(OH)2D3, зависит от присутствия паратгормона, а также витаминов С, Е, В2, и отсюда понятно, почему гиповитаминозы С, Е и группы В способствуют возникновению рахита. Основными регуляторами обмена кальция и фосфора в организме являются: витамин D, паратгормон и тиреокальцитонин.

Функция витамина D — 1,25 (ОН)

— стимулирует всасывание кальция в кишечнике за счет влияния на ядро энтероцита и экспрессию гена, контролирующего синтез клеткой кальций-связывающего белка, который активирует перенос кальция через стенку тонкого кишечника. Параллельно стимулируется и пассивное или активное (вместе с натрием) всасывание фосфора;

— стимулирует минерализацию кости, в частности, способствуя синтезу цитратов на границе кость — кровь, но в условиях снижения содержания кальция во внеклеточной жидкости активирует превращение стволовых клеток в остеокласты, то есть резорбцию, ремоделирование кости;

— активно влияет и на свойства органической матрицы, тормозя образование зрелого соленерастворимого коллагена и стимулируя синтез гликозаминогликанов в делящихся хондроцитах, анионные группы которых связывают ионы кальция, инициируя оссификацию;

— стимулирует синтез остеокальцина (главный неколлагеновый белок кости, синтезируемый остеобластами), уровень которого в крови у больных рахитом снижен (остеокальцин — индикатор костеобразования);

— увеличивает реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах;

— связывается с рецепторами в мышцах, стимулируя вхождение в них кальция, тем самым активируя мышечные сокращения;

— обладает иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом (при дефиците l,25(OH)2D3 снижается активность фагоцитоза, синтез интерлейкинов I и II, интерферона, развиваются миелофибриоз, анемия).

Функции паратгормона:

— способствует выходу кальция из кости в кровь в условиях снижения уровня кальция во внеклеточной жидкости, стимулирует функцию остеокластов и резорбцию кости, тормозит синтез коллагена в активных остеобластах и протеногликанов;

— стимулирует превращение 25(OH)D3 в l,25(OH)2D3 за счет экспрессии гена фермента 1-а-гидроксилазы в почках, которая и осуществляет упомянутое превращение;

— стимулирует реабсорбцию кальция и магния в почечных канальцах;

— повышает экскрецию фосфатов и бикарбонатов с мочой, тормозя их реабсорбцию в почечных канальцах. Именно с влиянием паратгормона на реабсорбцию фосфатов связывают гипофосфатемию и метаболический ацидоз при рахите.

Функция тиреокальцитонина:

— усиливает отложение кальция в кость, уменьшает ее рассасывание;

— подавляет активность и количество остеокластов;

— увеличивает поступление кальция из кишечника, уменьшает уровень кальция в крови.

Недостаток l,25(OH)2D:! вызывает снижение синтеза кальцийсвязывающего белка и всасывания солей кальция в кишечнике, уменьшает способность органической матрицы костей фиксировать их, вызывает снижение синтеза цитратов в тканях. Гипокальциемия ведет к усилению функции околощитовидных желез.

При рахите нарастает активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови, но роль ее еще окончательно не ясна. Бесспорна роль нарушения обмена лимонной кислоты в патогенезе рахита. Увеличение концентрации цитрата на границе кость – кровь облегчает транспорт кальция в кость и из кости.

Гипернаратиреоз и недостаток витамина D усиливают выделение с мочой аминокислот (особенно гидроксипролина) — вызывают аминоацидурию, нарушают структуру органической матрицы кости — коллагена, уменьшая содержание солерастворимой его фракции. Кости детей раннего возраста содержат больше органических веществ и воды, чем у взрослых (органических веществ — 35-40%, воды — 20% и неорганических 50-55% веса компактной кости, тогда как у взрослых соответственно органических веществ 20%, воды 10%, минеральных веществ 70%).

Нарушение оссификации при рахите происходит в зонах роста — рассасывание эпифизарных хрящей, нарушение эпифизарного роста кости, метафизарное разрастание неминерализованного, с нарушенными свойствами, остеоида (так называемый «рахитический метафиз»), утолщение зон роста. Костные деформации при рахите симметричны.

Хотя гиперпаратиреоз — наиболее типичное и постоянное патогенетическое звено эндокринных сдвигов при классическом рахите, выраженность его у разных больных может быть различна, что сочетается с вариабельностью сдвигов активности других эндокринных желез, в частности, С-клеток щитовидной железы по синтезу кальцитонина. Е. М. Лукьянова и соавт. (1988) выделили три варианта (вероятно все же — фазы, стадии) течения классического рахита: кальцийпенический, фосфопенический и рахит без изменений концентрации Са и Р в крови.

Авторы при кальцийпеническом варианте рахита обнаруживали на фоне значительного снижения Са в плазме и эритроцитах высокий уровень паратиреоидного гормона и снижение концентрации кальцитонина в крови, повышенное выделение с мочой Са, цАМФ и сниженную экскрецию цГМФ; при фосфопеническом — выраженную гипофосфатемию и гипер- фосфатурию, очень высокие уровни паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови и экскреции циклических нуклеотидов с мочой (цАМФ и цГМФ), при третьем варианте — отсутствие выраженных отклонений от нормы не только концентрации Са и Р в сыворотке крови, но и экскреции циклических нуклеотидов с мочой, концентрации кальцитонина в крови и лишь умеренное повышение концентрации паратгормона. Иногда явления рахита возникают и у детей, получавших правильную неспецифическую и специфическую профилактику рахита. Это можно объяснить наследственными особенностями ребенка. В частности, Моррисон Н. А. и соавт. (1994) показали, что 16% популяции имеют ген, определяющий сниженную выраженность рецепторов фибробластов к 1,25 (OH)2D3. С другой стороны, выявлен значительный генетический полиморфизм витамин D-транспортирующих белков в сыворотке крови (Gc-глобулин). У жителей регионов с низкой интенсивностью солнечного облучения доминирует 2-й вариант Gc-глобулина, жителей регионов с высокой — 1-й, а у уроженцев Азиатских стран с большей частотой выявляют варианты этих белков, имеющих низкую способность к переносу витамина D. Нам приходилось видеть и детей дошкольного возраста с рентгенологически и биохимически активным рахитом, поддавшимся лечению вдвое большими дозами, чем профилактические, активных метаболитов витамина D, что согласуется с данными П. В. Новикова (2005) о важной роли наследственной предрасположенности к рахиту.

Безусловно, модифицировать течение рахита, определять особенности гормонального фона, органической матрицы кости могут гипотрофия, различные пищевые дефициты (например, недостаток витамина С, цинка, магния и др.), перинатальная патология, в том числе недоношенность, дисбактериозы и др.

Лабораторная диагностика:

• Снижение неорганических Р сыворотки до 0,6 – 0,8 ммоль/л (N = 1?3 – 2?3)

• Снижение общего Ca до 2,0 ммоль/л (N =2,5 – 2,7) (в начальном периоде и в разгар остеомаляции норма)

• Снижение ионизированного Са ниже 1,0 ммоль/л

• Повышение щелочной фосфатазы сыворотки в 1,5 – 2 раза

• Снижение лимонной кислоты (менее 62 ммоль/л)

• Гипераминоацидурия (ранний признак) – более 10 мг/кг/сутки

• Гиперфосфатурия и повышенный клиренс фосфатов – 40 мл/мин (N = 6 – 15)

• Компенсированный метаболический гиперхлоремический ацидоз с дефицитом оснований до 5-10 ммоль/л

• Снижение 25 – гидроксивитамина D3 до 40 кг/мл и ниже

• Снижение 1,25 дигидоксивитамина D3 до 10 – 15 пг/мл