диссертации / 99

при сочетанной патологии с миомой матки [12, 22, 73, 85, 113, 239, 304, 307, 324].

В исследовании Lohle P.N. et al. (2007) через 16 месяцев после ЭМА

(спеднесрочные результаты) отмечалось существенное улучшение в отношении болевых симптомов и проявления кровотечений, а также было продемонстрировано сокращение объема опухоли, размеров матки, толщины стенок матки на 77,1%, 44,8% и 23,9% соответственно [325.]. Bratby et al. (2009) отметили уменьшение симптомов меноррагии у 79% пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза через 1 год после ЭМА, а через 3 года

– у 82,4% женщин [202]. По мнению Garcia L. (2011), эффективность эмболизации маточных артерий при сочетанной патологии миомы матки и аденомиоза является спорным вопросом [257].

Краткосрочные исследования показали различную эффективность процедур, связанную, по мнению автора, с размерами диаметра сосудов,

питающих миоматозные узлы и очаги аденомиоза, и с применяемыми эмболизатами [8, 9, 10, 203, 234, 311, 420, 421].

По мнению Popovic M. et al. (2011) и Yu L. et al.(2012), объективная оценка эффективности ЭМА в отношении сочетания миомы матки и аданомиоза вызывает некоторые трудности в связи со схожестью симптомов этих заболеваний, и основывается только на визуальной информации и субъективных данных пациенток [274, 323, 401, 489].

Несмотря на минимальное количество побочных эффектов и наличие существенных положительных сторон ЭМА, отмечается отсутствие достаточного количества данных о позиционировании эмболизации в качестве метода первой линии при лечения аденомиоза [278, 294, 301, 390, 402].

21

Иммуногистохимические характеристики

пролиферативных изменений в эндометрии

Патологические маточные кровотечения у больных миомой матки могут являться следствием развития гиперпластического процесса в эндометрии [7, 173, 184, 200, 495, 479]. Частота гиперплазии эндометрия у женщин с патологией маточных кровотечений оценивается, примерно, в 15%

[24, 119, 298, 333, 365].

В настоящее время гиперплазия эндометрия предполагается в том случае, когда соотношение железистого и стромального компонента ткани эндометрия больше чем 1:1. Дальнейшая дифференциация производится в простую или сложную гиперплазию, в присутствии или без цитологической атипии [48, 51, 88, 163].

Ответственность за риск развития гиперплазии эндометрия несет чрезмерная стимуляция желез эндометрия эстрогенами при недостатке прогестеронового эффекта [165, 171, 225]. Однако возможны варианты, при которых патологическая реакция желез эндометрия возникает при нормальных уровнях эстрогеновой стимуляции [273, 321].

Abushahin N. et al. (2013) при исследовании профиля экспрессии генов в гиперплазированном эндометрии отметили значительное сходство с профилем экспрессии в нормальном пролиферативном эндометрии [173].

Однако существует мнение, что при гиперплазии эндометрия, возможно, не хватает экспрессии некоторых генов, индуцированных прогестинами.

Эстрогены являются промоутерами клеточной пролиферации и ингибиторами апоптоза, в то время как прогестины имеют способность вести борьбу с биологическими эффектами эстрогенов, подавляя регулирование эстрогенных рецепторов через свои рецепторы в эпителиальных клетках эндометрия, а также регулировать уменьшение пролиферативной активности и индуцировать апоптоз. Эстрогены в минимальных количествах могут повышать вероятность произвольных мутаций через увеличение скорости

22

деления клеток, а также увеличивать скорость мутагенеза через образование свободных радикалов [6, 18, 34, 96, 98, 120, 138, 145].

Последние исследования показали, что биохимические нарушения, в

том числе повышенная ломкость сосудов эндометрия, нарушение ангиогенеза в эндометрии и несоответствие в эндотелии, эпителиальных и стромальных структурах в локальных участках эндометрия, могут играть важную роль в механизме гиперплазии эндометрия и маточных кровотечениях [156, 161, 162, 195, 360, 361, 244].

Безусловно, васкуляризация важна для восстановления и роста эндометрия, а образование новых сосудов зависит от взаимодействия различных гормонов и факторов роста [47, 242, 345]. По мнению Mooller B. et al. (2005), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) имеет важное значение в регуляции ангиогенеза эндометрия, и рассматривается в качестве ключевого фактора в возникновении дисфункциональных маточных кровотечений [364]. Доказано также, что VEGF способен модулировать проницаемость сосудов эндометрия, а в качестве паракринного фактора − ангиогенез во время менструального цикла [362].

Malik S. et al. (2006) при исследовании содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), фактора некроза опухоли-Альфа (ФНО-

Альфа), матриксных металлопротеиназ (ММП-2) и ММП-9 и растворимых

VEGF-рецептор-1 (VEGF-R1) в эндометрии у женщин с меноррагиями отметили значительное снижение концентрации VEGF-A. Кроме того, были заметно снижены активные формы MMP и общее sVEGF-R1, а содержание

TNF-Альфа было увеличено. По мнению авторов, одной из причин патологии эндометрия является состояние кровеносных сосудов [338]. Данное предположение было подтверждено Moreira I.S. (2007) и Shibuya M. (2008),

исследования которых показали роль фактора роста эндотелия сосудов

(VEGF-А) в активации ангиогенеза и его киназных рецепторов sVEGF-R2 и sVEGF-R1, при связывании с которыми потенциируется пролиферация,

23

дифференцировка и миграция эндотелиальных клеток с дальнейшим формированием сосудов [367, 368, 430].

Исследование Zhang X.et al. (2010) показало увеличение экспрессии

VEGF в железистом компоненте эндометрия у женщин с ановуляторным маточным кровотечением, однако, увеличение экспрессии VEGF

наблюдалось только в гиперплазии эндометрия. По мнению авторов,

полученные результаты позволяют предположить, что увеличенная экспрессия VEGF является одним из маркеров, коррелирующих с гистологией эндометрия [494].

Имеются единичные исследования о балансе между основными клеточными событиями, пролиферацией и запрограммированной клеточной смертью (апоптое) клеток эндометрия. Вместе с пролиферацией апоптоз является регулятором гомеостаза во многих органах, в которых осуществляется гормональный контроль [66, 446].

По данным литературы, снижение уровня апоптоза, наряду с изменением пролиферативной активности, рецепторного статуса и интенсивности неоангиогенеза, играет важную роль в нарушении тканевого гомеостаза эндометрия, способствуя развитию гиперпластических процессов слизистой оболочки матки [46, 84, 136, 172].

Апоптоз − это динамичное взаимодействие молекул, в результате которого происходит активация каскадной реакции каспаз через тип 1 и/или тип 2 апоптоза, в конечном счете приводящей к фрагментации ДНК. 1 тип апоптоза – это внешний или рецепторный путь, инициация которого происходит через посредника апоптоза − TNF (фактор некроза опухоли). 2-ой путь апоптоза (внутренний) индуцируется в межмембранном пространстве митохондрий путем высвобождения цитохрома С (Apaf-2), который при взаимодействии с Apaf-1 являются активаторами каспазы-9, в результате чего, как считается, клетка необратимо теряет пути к выживанию [134, 288, 411, 422].

24

При исследовании гомеостаза эндометрия, а именно, баланса между маркерами апоптоза и пролиферации у женщин в постменопаузе, при назначении ЗГТ Dahmoun M. et al. (2004) пришли к заключению, что при гормональной стимуляции в железистом компоненте уровень апоптоза и индекс Ki-67 оставались неизменны, а в стромальном компоненте эндометрия происходило увеличение индекса Ki-67, в то время как уровень апоптоза оставался неизменным. Также авторы предположили, что отсутствие гиперпластического процесса связано с балансом экспрессии рецепторов к прогестерону, уровень которых оставался неизменным как в строме, так и в эпителии, а экспрессия эстрогеновых рецепторов была снижена [166, 169, 205, 223, 426].

В настоящее время установлено, что существуют два генетически различных типа рецепторов к эстрогенам – ERα и ERβ [118, 349, 462, 478].

Данные о локализации различных типов ER в органах репродуктивной системы свидетельствуют о преимущественной экспрессии в матке рецепторов эстрогенов типа α, обладающих наибольшей пролиферативной активностью [135, 212, 373].

Наряду с различными типами рецепторов эстрадиола, в настоящее время идентифицированы две изоформы ядерного рецептора прогестерона –

PRA и PRB, которые и определяют эффекты прогестерона в матке, и между которыми нет статистически достоверных различий в нормальном и гиперплазированном эндометрии [263, 351].

Рецепторы стероидных гормонов по средствам модулирующего эффекта на транскрипцию генов-мишеней оказывают влияние на течение физиологических процессов в репродуктивных органах и тканях. Сложные биологические эффекты, а также эффекты рецепторного взаимодействия в эндометрии, опосредованы ERα и ERβ и рецепторы прогестерона [388].

Lopes R.G.C. (2007) пронализировал содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в железистом эпителии и строме полипов эндометрия и

25

показал значительное превышение концентрации ER и PR в железистом эпителии, по сравнению с пролиферативным эндометрием [326]. Однако данные об уровнях экспрессии рецепторов эстрадиола (ER) и прогестерона

(PR) в гиперплазированном эндометрии неоднозначны, а в ряде случаях носят противоречивый характер [134, 207, 210].

При оценке влияния прогестерона на пролиферацию и апоптоз при простой гиперплазии эндометрия без атипии в исследовании Bese T. еt al.

(2009) было выявлено существенное снижение, как пролиферации, так и апоптоза [197]. А результаты исследования Е.А.Коган с соавт., (2007)

показали необходимость рассмотрения соотношения уровней ER и PR в

эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, благодаря чему можно оценить сбалансированность гормональных влияний. Согласно данным авторов, увеличение соотношения ER/PR в клетках желез эндометрия и его снижение в клетках стромы при гиперплазии приводит к прогрессирующему нарастанию железисто-стромального соотношения за счет гиперплазии эпителия и снижения стромообразования [65, 113]. В исследовании Гаспарян Н.Д. (2007) было показано снижение уровней рецепторов половых гормонов в гиперплазированном эндометрии [29]. В то же время в литературе имеются сообщения об отсутствии статистически достоверных различий между показателями экспрессии ER и PR в слизистой оболочке матки при ГПЭ

[424], а также о широких индивидуальных колебаниях содержания ER и PR в

эндометрии при гиперплазии [81, 117, 139, 191, 296].

В последние годы особый интерес у исследователей вызывают свойства клеток, благодаря которым осуществляется поддержание гомеостаза ткани

[438].

Клаудины − семейство трансмембранных белков массой 20−24 кДа,

обеспечивающих плотные контакты – точечные соединения мембран соседних клеток. Помимо механического соединения клеток плотные контакты обеспечивают барьер для латеральной диффузии белков,

26

препятствуют свободному перемещению и смешиванию различных внутримембранных белков, локализованных в плазмолемме апикальной и базолатеральной поверхности клетки, благодаря чему сохраняется полярность клеток эпителия, а также регулируют перемещение макромолекул, жидкостей и ионов через эпителиальный пласт [183, 248, 280,

292, 383]. Анализ экспрессии генов показал, что некоторые клаудины принимают активное участие в регуляции пролиферации и дифференцировке клеток, а также в ремоделировании ткани – процессе, который связан с рядом заболеваний органов репродуктивной системы, включая эндометриоз и рак

[253, 282].

По данным Oliveira S.S. et al.(2007) и других авторов, аномальные показатели CLDN1, CLDN3, CLDN4, и CLDN7 скорее всего являются важным местным показателем, определяющим инвазию и распространение,

представляя собой перспективные цели для обнаружения патологических процессов, их диагностики и терапии [384, 378]. Однако, по данным исследований Pan X.Y. et al. (2007), при иммуногистохимических исследованиях CLDN3 и CLDN4 в нормальном, гиперплазированном и раковом эндометрии показали отрицательную или слабую ИГХ реакцию с данными клаудинами в пролиферативном, секреторном эндометрии и гиперплазии без атипии, средную и интенсивную – при атипической гиперплазии и эндометриоидной аденокарциноме эндометрия. Экспрессия

CLDN3 и CLDN4 была статистически значимо выше в образцах предрака и рака тела матки, по сравнению с нормальным эндометрием и типичной гиперплазией. По мнению авторов, это доказывает, что CLDN3 и CLDN4

вовлечены в процессы канцерогенеза и опухолевой прогрессии эндометрия

[386]. В другом исследовании Pan X.Y. et al. (2009) показано, что экспрессия

CLDN3 и CLDN4 не зависит от фазы менструального цикла и, таким образом, указывает на незначительную роль эстрогенов и прогестерона в жесткой распределительной регуляции клеток. Также было высказано

27

предположение, что дисбаланс жесткой распределительной составляющей характеризуется морфологическими изменениями, а также в результате ослабления межклеточных контактов появляется возможность освобождения отдельных злокачественных клеток из первичной опухоли [38, 103, 112, 210, 207, 317].

Другой аспект − изменение проницаемости плотных контактов может способствовать распространению питательных веществ и других факторов,

необходимых для выживания и роста опухолевых клеток. Проведенное исследование показало снижение CLDN3 и CLDN4 в эндометриойдных гетеротопиях, что, по мнению авторов, может являться важным ключом в диагностике потенциальной инвазивности и роста ткани эндометрия вне матки [385]. По мнению Morin P.J. (2005), функция клаудинов может проявлятся только в конкретной ткани, и может зависеть от точной молекулярной цепи клеток [372]. Это косвенно подтвердили в своем исследовании Godoy Morales H.S.G.H. et al. (2013), проведя оценку функциональности эндометрия в отношении эмбрион-восприимчивости.

Были найдены маркеры, которые могут улучшить показатели успеха.

Учитываются два ключевых аспекта этого процесса: во-первых, сосудистая функция, определяемая экспрессией CLDN5, во-вторых, экспрессия интегринов в качестве маркера восприимчивости эндометрия [366].

Тромботические осложнения, риски и профилактика

Термин «венозные тромбоэмболические заболевания» обычно используется для описания развития многофакторной болезни, спектр которой начинается от тромбоза глубоких вен (ТГВ) до тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [23, 89, 432].

Более ста лет назад Рудольф Вирхов сформулировал причины образования тромба: «венозный застой, состояние гиперкоагуляции и повреждение эндотелия сосудистой стенки». Современные представления о

28

причинах тромбообразования расширились, приобрели иные формулировки,

однако, суть триады Р.Вирхова осталась неизменной [259].

Частота тромботических осложнений в гинекологической практике не отличается от общей хирургии. Среди женщин, перенесших гинекологические операции без профилактики тромботических осложнений,

риск тромбоза глубоких вен колеблется от 17 до 40% [60, 221, 258].

Понимание факторов риска венозного тромбоза является необходимым для того, чтобы максимизировать профилактику у групп пациентов с высоким риском этого заболевания с целью привести к улучшению клинических результатов в практике [222]. Основными факторами риска развития тромбоза включают в себя эндогенные характеристики пациента,

такие как ожирение и генетические факторы; и провоцирующие факторы,

такие как хирургические вмешательства, травмы, неподвижность,

беременность, рак. Венозный тромбоз, как правило, осуществляться за счет аддитивных эффектов эндогенных и провоцирующих факторов [89, 375, 394].

Система гемостаза у пациенток с миомой матки характеризуется усилением тромбогенного потенциала крови. Отмечается повышенное содержание тромбопластических субстанций, антигепаринового фактора,

стимуляторов и ингибиторов фибринолиза и низкой концентрацией активатора плазминогена [196]. В связи с отсутствием баланса прокоагулянтной и фибринолитической активности воздействие даже незначительного по силе повреждающего фактора может привести к тяжелым тромботическим и геморрагическим осложнениям во время операции. Кроме того, миомы больших размеров создают все предпосылки для снижения скорости кровотока и венозного застоя [54, 57, 91, 109, 492].

Анализ совокупности факторов риска, являющихся предикторами возникновения тромбозов, выявил следующие закономерности: во-первых,

это само по себе хирургическое вмешательство с учетом его технических особенностей (продолжительность и объем операции), во-вторых, наличие

29

индивидуальных соматических особенностей пациента. По данным исследований, даже неосложненные вмешательства, длительность которых составляет от 30 до 45 минут, сопровождаются венозными тромбозами. Так,

у этой категории больных частота тромбоза глубоких вен голени встречается в 2%, при проксимальных формах тромбоза − в 0,4%, легочная эмболия развивается у 0,2% больных, летальный исход − в 0,002% случаев [132, 124,

222].

В современной медицинской практике выделяют 3 степени риска развития послеоперационных тромботических осложнений: низкую,

умеренную и высокую. Наиболее популярной является схема, предложенная французскими анестезиологами и одобренная Российским консенсусом

«Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений» (2000), позволяющая прогнозировать степени риска послеоперационных тромботических осложнений [387, 423]. Ramirez P.T. et al. (2013) высказали предположение о возможности снижения риска венозных тромбозов у пациентов, перенесших малоинвазивные гинекологические вмешательства в связи с минимизацией хирургической травмы, минимального пребывания в больнице и быстрого возвращения к повседневной деятельности [408]. Однако исследование Ay C. (2007)

показало, что травматизация тканей в ходе гинекологических операций увеличивает активность прокоагулянтной системы за счет выделения тканевого фактора, усиления агрегации тромбоцитов, высвобождения соединений, подобных плазменным факторам V, VII, X, XIII, активаторов плазменных факторов V, VII, X [187]. По мнению Nikolic B. et al. (2003),

процедура ЭМА сама по себе может создавать временные повреждения сосудов, которые могут являться предпосылкой к развитию тромботических осложнений вследствие временного дисбаланса антикоагулянтной и фибринолитической систем, в результате транзиторных поражений сосудов активированием внешнего пути свертывания. По мнению авторов, процедура

30