1.2.3 Маркеры воспаления

Интерлейкин-6 – секретируемый одноцепочечный белок массой28

кДа, локализованный в 7 хромосоме у человека. ИЛ-6 – плюрипотентный цитокин. Он синтезируется множеством типов клеток, включая моноциты

(макрофаги), фибробласты и эндотелиальные клетки. Было доказано, что ИЛ-

6 также экспрессируется гладкомышечными клетками сосудов в области

индукцию дифференцировки В-клеток при ответе острой фазы.

В ряде исследований показано, что ИЛ-6 играет роль в пролиферации

гладкомышечных клеток. Человеческие гладкомышечные клетки

экспрессируют и секретируют ИЛ-6 после стимуляции интерлейкином-1 и во время их пролиферации. Доказано, что ИЛ-6 экспрессируется клетками

вызывает систолическую дисфункцию левого желудочка после ишемии и

реперфузии миокарда. В настоящее время известно, что повышенное

сывороточное содержание ИЛ-6 может способствовать расширению зоны инфаркта и тормозить процесс заживления. Недавно было выяснено, что

мРНК, кодирующая ИЛ-6 и ICAM-1, индуцируется в зоне инфаркта и

реперфузии, а также в прилегающих зонах миокарда, что свидетельствует о высокой интенсивности процесса [95].

У пациентов с ОИМ выявляется значительное повышение уровней ИЛ- 6 и ИЛ-6R в плазме. Напротив, ни ИЛ-6, ни ИЛ-6R не повышается у больных со стабильной стенокардией[91, 21]. В ишемизированном миокарде ИЛ-6

был выявлен путем гистохимического анализа[92]. Было выявлено, что повышенный уровень ИЛ-6 является предиктором ранней коронарной

29

смерти. Подтверждающие данные были получены в исследовании, где

что ИЛ-6 более выражено экспрессировался в тех же ишемизированных сегментах миокарда, что и мРНКICAM-1. Экспрессия мРНК ИЛ-6, как и

ICAM-1, зависит от реперфузии [95].

миокарде. Синтез ИЛ-6 резко повышен в клетках данных зон сердечной

мышцы. В мононуклеарах и миоцитах пограничных инфаркту зо

наблюдается зависимая от реперфузии экспрессия мРНК -6ИЛ. ФНО-α,

образованный в тучных клетках, также может играть ключевую роль в регуляции активности ИЛ-6 в инфильтрирующих клетках и запуске каскада

концентрации ИЛ-6 в зависимости от реперфузии. Было выявлено более интенсивное его выделение в случая проведения реперфузии(ЧКВ или ТЛТ)

по сравнению со случаями без реперфузии, а также корреляция его

концентрации с риском сердечно-сосудистых осложнений [13, 90].

Кроме того, эффекты ИЛ-6 могут выходить за рамки индуцирования лиганд-специфической адгезии нейтрофилов к кардиомиоцитам. Finkel и

соавторы показали, что ИЛ-6 может выступать в качествеNO-зависимого

30

животных приводило к чрезмерной экспрессии Mn2+ супероксиддисмутазы и

уменьшению ишемического и реперфузионного повреждения [118].

31

начинаются с его связывания с высокоаффинными поверхностными клеточными рецепторами [169].

Рецепторы ФНО-α передают сигнал в цитоплазму и ядро, тем самым инициируя серьезные изменения в метаболических процессах ядерной

тренскрипции. В ряде исследований было выявлено повышенное содержание мРНК, кодирующей ФНО-α в ишемизированном миокарда в сравнении с миокардом при нормальной перфузии [102].

Экспрессия ФНО-α и его рецепторов была обнаружена в миокарде

человека при сердечной недостаточности, что доказывает его важную роль в ее патогенезе. Более того, в литературе есть данные о том, что мРНК ФНО-α

миокардом. Эти ишемия-индуцированные цитокины могут имитировать

постишемического миокарда. Интересен факт, что предварительное введение ФНО-α в экспериментах на животных уменьшало повреждение миокарда в результате ишемии и инфаркта. Однако у нормального сердца ФНО-α может вызвать снижение сократительной способности путем прямого нарушения кальциевого гомеостаза [173].

Считается, что сердце имеет собственную эндогенную систему защиты от

Вмоделях in vitro введение ФНО-α вызывало экспрессию генов нескольких ЧБС. В этих моделя индуцировались нарушения ритма и прекращение спонтанной сократительной активности.

Висследовании было показано, что экспрессия цитопротекторных молекул, таких как белки стресса, в ответ на ФНО-,α может активировать защитные и репаративные механизмы в кардиомиоцитах, что делает их более устойчивым к таким условиям как ишемия. С одной стороны, ФНО-α

сосудистой системы. В кардиомиоцитах из группы ФНО-α ЧБС могут противодействовать протеолизу и сохранять жизненно необходимые белки.

Таким образом, индукция генов, выполняющих роль защиты от цитотоксического действия ФНО-α может обеспечивать механизм клеточной защиты от повреждения в условиях ишемии миокарда [52].

33

СРБ принадлежит к филогенетически древнему и неизменном

пентраксиновому семейству белков и является главным белком острой фазы человека. Как и все белки пентраксинового семейства, СРБ состоит из5

субъединиц, симметрично расположенных вокруг центральной поры. 5

протомеров массой 24 килодальтон состоят из 206 аминокислот, связанных нековалентными связями. Кристаллическая структура СРБ и топология его лиганд-связывающего сайта к настоящему моменту вполне изучены[126]. В

присутствии кальция СРБ связывается с фосфорилхолином с высокой

аффиностью. Распространенность фосфорилхолина в полисахаридах

патогенов и в мембранах клеток эукариотов позволяет СРБ связываться с данными патогенами и с мембранами поврежденных и некротизированных клеток [166]. В действительности, СРБ был открыт после обнаружения его реактивности с фосфорилхолиновым остатком С-полисахаридаStreptococcus pneumoniae [150].

СРБ, связанный с мультивалентным лигандом, в свою очередь связывается с С1q-субкомпонентом системы комплемента. Считается, что несколько пентамеров СРБ на близком расстоянии друг от друга могут инициировать формирование С3 конвертазы по классическому пути. В этом случае СРБ-инициированная активация классического пути приводит к фиксации опсониновых фрагментов С3 и С4 на поверхности патогенов или поврежденных клеток с последующим запуском фагоцитоза. В этом пути СРБ выступает в качестве опсонина.

СРБ подробно изучен при стабильной , ИБСв частности, его взаимосвязь с атеросклерозом. Была доказана эффективность интенсивной терапии статинами для снижения риска сердечно-сосудистых событий[136].

Раннее измерение СРБ в течение первых 6 часов после появления симптомов ИМ, может отражать предшествующее воспаление вне зависимости от воспаления, вызванного некрозом миокарда [121]. Период полужизни СРБ

34

составляет примерно 19 часов, и его уровень резко снижается с уменьшением источника воспаления, стимулирующего его продукцию. После ИМ пиковая концентрация СРБ достигается на4 день и через1 неделю начинает снижаться. Также известно, что СРБ участвует в постинфарктном воспалении и ремоделировании миокарда путем активации комплемента в зоне инфаркта

[127].

Уровень воспалительного ответа на2 и 7 день после первичного ЧКВ

коррелирует с размером инфаркта, измеренным путем МРТ и по ферментодиагностике [145]. В то же время, корреляции с уровнем СРБ при поступлении и через2 месяца (перед и после инфаркт-индуцированного воспаления) обнаружено не было[121]. В другом исследовании было

показано, что уровень СРБ, определенный при поступлении, был независимо ассоциирован с большим размером инфаркта после первичного ЧКВ у

уровень вчСРБ перед тромболизисом был ассоциирован3-кратнымс увеличением риска неудачной реперфузии, оцениваемой по смещению

неблагоприятными исходами при ИМ довольно подробно изучены. Однако не все диагностические аспекты до конца определены(в частности,

оптимальное время взятия анализа у пациентов, подвергшихся экстренному ЧКВ).

35

Фибриноген - реактант острой фазы, активно влияющий на функции

эндотелия, процессы воспаления и тромбоза. Фибриноген является независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Также была выявлена

его роль в развитии механизмов резистентности к различным вариантам антитромботической терапии. Причины, по которым уровень фибриногена

весьма разнообразны. Фибриноген формирует субстрат для тромбина и представляет собой финальную стадию каскада коагуляции. Также он необходим для агрегации тромбоцитов, регулирует функции эндотелия,

стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, влияет на связывание плазмина с его рецептором и, наконец, представляет собой белок

острой фазы. В эпидемиологических исследованиях доказано, что

фибриноген является мощным системным и независимым фактором риска и маркером сердечнососудистых заболеваний [45].

1.2.4 Воспаление как фактор риска кардиоваскулярных событий после

чрескожных коронарных вмешательств

Ответная реакция сосуда после стентирования зависит от строения,

длины и состава стента, способа доставки и метода позиционирования. Instent рестенозы (ISR) классифицируются на основании длины стеноза по отношению к длине стента. 1 тип – фокальный (менее 10 мм), 2 – диффузный

36

(более 10 мм), 3 – пролиферативный (более 10 мм и распространяющийся вне

клеток и ремоделирование сосуда. Этот процесс формирования неоинтимы и

сужение просвета сосуда рассматривается как процесс заживления после

воспалительного повреждения, специфический для сосудистых тканей.

Пролиферация гладкомышечных клеток и образование гипертрофированной

неоинтимы в подвергаемом вмешательству сегменте сосуда часто ведет к рестенозам. Понимание патофизиологических факторов рестенозов – основа для разработки стратегий улучшения исходов после эндоваскулярных вмешательств [83].

Сосудистое воспаление вовлечено в развитие и прогрессирование

морфологических изменений, II тип – денудация эндотелия без повреждения интимы и медии, III тип – денудация эндотелия с повреждением интимы и

медии. При ангиопластике имеет местоIII тип повреждения артерий, при котором повреждается эндотелий и медиа. Биологические механизмы ISR

отличаются от таковых при баллонной ангиопластике. После баллонной ангиопластики наблюдается формирование тромба, развитие гиперплазии

интимы, эластическое спадение стенки сосуда и отрицатель

ремоделирование. Отрицательное ремоделирование – состояние, при котором диаметр просвета сосуда уменьшается, часто в результате структурных изменений в его стенке. Это главный фактор рестеноза после балонной ангиопластики. Напротив, после имплантации стента эластическое спадение

37

Рекрутирование и пролиферация миофибробластов и синтез матричных протеинов – ключевые факторы формирования неоинтимы и рестенозов.

атеросклеротической бляшки при повреждении сосудистой стенки во время процедуры также ведет к кровоизлияниям и выделению различн провоспалительных цитокинов.

Измерение концентрации белков острой фазы в плазме крови является

повышенной склонности к гипертрофическому ремоделированию сосудов,

формированию неоинтимы после повреждения интимы и медии. Проведены исследования, в которых выявлена тенденция к рестенозам в течение6

месяцев после процедуры у пациентов с повышенным уровнем СРБ в течение первых дней после эндоваскулярного вмешательства [142].

Активированные гладкомышечные клетки отвечают на местное воспаление и мигрируют из медии в интиму сосуда, где пролиферируют и

39

сосудистого воспалительного каскада при эндоваскулярном повреждении и напрямую вовлечен в регуляцию острофазового ответа. Полиморфизм промоутера ИЛ-6 был связан с риском рестенозов в течение 12 месяцев после ангиопластики. Уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α повышаются в течение6 часов

40

после коронарного стентирования, а высокочувствительный СРБ значимо повышается через 48 часов [151].

уровень которого быстро растет и который может напрямую усиливать местный ответ на воспалительный стимул.

воспалительный ответ, что позволит предотвратить осложнения и повысить качество лечения данной группы пациентов.

41