диссертации / 92

81

рассчеты показатели АД на 20-й минуте от начала лечения и далее через каждые 20 минут. Нами созданы 3 группы лечения: 1 группа, в

которой нами достигался уровень САД 137-149 мм рт ст к 20-й

минуте и далее САД поддерживался на достигнутом уровне с помощью препарата урапидил. При этом с помощью рандомизации выделена 2 группа больных, которые получали лечение, принятое в отделении нейрореанимации (в том числе и препарат урапидил),

однако в этой группе не всем пациентам был достигнут целевой уровень АД к 20-й минуте от начала лечения. Для определения роли целевых цифр АД на 20-й минуте от начала лечения и стабильного поддержания САД в пределах 137-149 мм рт ст нами была создана 3

группа пациентов, в которой лечение осуществлялось препаратом урапидил без титрации по уровню АД. При этом уровень САД на 20-й

минуте от начала лечения составил 167-174 мм рт ст (PGW<0,0001, PLR<0,0001). Наше исследование показало, что в этих трех группах

пациентов наилучшая выживаемость была в группе больных,

которым к 20-й минуте удалось достигнуть целевого уровня САД

(137-149 мм рт ст), который поддерживался вплоть до 220-й минуты от начала (PGW=0,003, PLR=0,003).

В вышеупомянутом клиническом исследовании INTERACT

пациенты были рандомизированы на две группы: более низкого уровня АД и более высокого. В ходе статистического анализа была продемонстрирована безопасность снижения АД в ранние сроки от начала геморрагического инсульта, а также показано снижение темпа роста объема гематомы у пациентов в группе более интенсивного снижения АД. Однако, в этом клиническом исследовании не была проведена оценка клинических исходов, а также, в отличие от нашего клинического исследования, в него не были включены пациенты с

выраженным неврологическим дефицитом, которые

-

82

предположительно могли быть подвергнуты наибольшему риску осложнений при снижении АД. Уменьшение объема гематомы оказалось статистически незначимым, а кроме того, исследование не было направлено на оценку клинических исходов, поэтому стало необходимым проведение исследование INTERACT II [32].

Результаты клинического исследования INTERACT II

подтверждают полученные нами данные о необходимости интенсивного снижения АД в самом начале лечения. В этом исследовании было продемонстрировано, что ранняя интенсивная гипотензивная терапия в сравнении с традиционной гипотезивной тактикой не показала достоверных результатов в отношении достижения первичных конечных точек (инвалидизация пациентов или смерть). Функциональные исходы были лучше в группе интенсивного снижения АД, что было получено и нами. Иными словами, интенсивное снижение АД в самом начале лечения такого рода пациентов способствует лучшему качеству жизни. Таким образом, было показано, что в остром периоде геморрагического инсульта необходимо проводить адекватную гипотензивную терапию.

Однако, в этом клиническом исследовании, как и во всех вышеупомянутых, не указаны целевые цифры АД и оптимальная скорость, с которой этот уровень должен быть достигнут.

С другой стороны, в клиническом исследовании SCAST были получены данные, противоречащие нашим. В этом плацебо-

контролируемом двойном слепом исследовании изучали целесообразность снижения АД в остром периоде инсульта с помощью препарата кандесартан. Пациенты с острым ишемическим или геморрагическим инсультом и САД 140 мм рт ст и выше были включены в течение 30 часов от начала заболевания. Пациенты были

-

83

рандомизированы в группу лечения кандесартаном или плацебо в течение 7 дней. Конечными точками были смерть от любой причины,

инфаркт миокарда, инсульт, симптоматическая гипотензия, почечная недостаточность в течение первых 6 месяцев и динамика неврологической симптоматики через 6 месяцев, оцененная с помощью шкалы Рэнкина. Оказалось, что во время 7-дневного лечения уровень АД в группе кандесартана был статистически значимо ниже, чем в группе плацебо. Однако исходы заболевания не отличались в обеих группах (в группе кандесартана 120 событий против 111 событий в группе плацебо (р=0,52)). Таким образом, в

исследовании SCAST, в отличие от наших результатов показано не только отсутствие необходимости интенсивного снижения АД с помощью прапарата кандесартан у пациентов с острым инсультом и высоким АД, но и продемонстрирован отрицательный эффект от снижения АД в остром периоде инсульта.

По-видимому, это можно объяснить тем, что в этом клиническом исследовании время от момента появления неврологической симптоматики до поступления пациента в стационар составило более суток, в то время, как в нашем исследовании этот период был предельно коротким (не более 2 часов). Кроме того, на наш взгляд нецелесообразно оценивать результаты гипотензивной терапии у пациентов и с ишемическими, и с геморрагическими инсультами, так как известно, что чрезмерное снижение АД в остром периоде ишемического инсульта может привести к развитию повторного инсульта [26; 28; 36; 57; 78].

Таким образом, в нашем клиническом исследовании сложилось две группы пациентов, явно отличавшихся по госпитальной выживаемости. В то же время, достижения определенного нами целевого уровня АД удавалось добиться в основном с помощью

-

84

препарата урапидил. Исходя их полученных данных, встал вопрос о том, что сам по себе препарат урапидил, а не целевые цифры АД,

могут привести к улучшению выживаемости больных,

госпитализированных с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом.

Выбирая препарат для купирования гипертонического криза,

осложненного геморрагическим инсультом, мы руководствовались последними рекомендациями Российского Медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского Научного Общества кардиологов

(ВНОК) за 2010 год [17], в которых сказано, что предпочтительно использование парентеральных препаратов. Применение парентеральных препаратов позволяет добиться более интенсивного и быстрого снижения АД, нежели при использовании пероральных форм тех же лекарственных средств. Препарат урапидил в список препаратов, рекомендуемых для купирования осложненного гипертонического криза, не вошел. Однако, в

США и странах Европы этот препарат входит в арсенал рекомендуемых парентеральных препаратов для купирования гипертонических кризов

[53; 73].

Распространенный в клинической практике в настоящее время способ купирования осложненных гипертонических кризов основан на исследовании, опубликованном в 1959 году. В этом исследовании была продемонстрирована возможность снижения АД с помощью нитропруссида натрия в течение нескольких минут [40]. В настоящее время считается, что эффективно снижают АД при гипертонических кризах нитраты, и-АПФ, диуретики, альфа-адреноблокаторы,

антагонисты кальция [17], что мы и использовали в качестве терапии,

принятой в отделении нейрореанимации. Наиболее изученными являются нитраты, поэтому именно они долгое время считались

-

85

препаратами выбора для лечения всех видов гипертонических кризов,

в особенности осложненных, чем и руководствовались врачи отделения нейрореанимации при выборе препаратов. Тем не менее помимо нитратов для купирования гипертонических кризов рекомендуют и другие группы препаратов. Выбор препарата основывается на анализе сопутствующей патологии, возможности развития побочных эффектов и остается на усмотрение лечащего врача. [17]. Так, в числе наиболее частых в использовании парентеральных препаратов для купирования осложненных гипертонических кризов в нашей стране применяется никардипин

(группа нифедипина), преимуществом которого является безопасность использования при хронической болезни почек (ХБП),

при сочетании гипертонического криза с субарахноидальным кровоизлиянием (САК), а недостаткоми является противопоказание к использованию при ХСН, ОКС, расслаивающей аневризме аорты.

В качестве средства для купирования гипертонического криза,

осложненного геморрагическим инсультом, врачами отделения нейрореанимации использовался препарат для парентерального введения, который, так же как и никардипин, относится к группе нифедипина антагонистов кальция 2 поколения.

В нашем клиническом исследовании всем больных при поступлении в качестве скрининга выполнялась ЭКГ и ЭХО-КГ.

Врожденные и приобретенные клапанные пороки сердца, нарушения ритма являлись в нашем исследовании критериями исключения,

поэтому противопоказаний к назначению препаратов из группы альфа-адреноблокаторов не было.

-

86

К настоящему моменту проведено достаточное количество исследований эффективности и безопасности внутривенного введения альфа-блокаторов при гипертонических кризах.

Из побочных эффектов альфа-адреноблокаторов необходимо отметить возможное развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, препараты этой группы противопоказаны при ишемической болезни сердца (так как они повышают потребность миокарда в кислороде), при тахиаритмиях, аортальном стенозе, констриктивном перикардите, назаращенном боталловом протоке. В нашем клиническом исследовании всем больным при поступлении в качестве скрининга выполнялись ЭКГ и ЭХО-КГ. Клапанные пороки,

нарушения ритма и проводимости врожденные пороки сердца являлись в нашем исследовании критериями исключения, поэтому противопоказаний к назначению препаратов из группы альфа-

блокаторов не было.

Эффективность и безопасность урапидила для купирования как осложненных, так и неосложненных гипертонических кризов доказана в клинических испытаниях. В одном из них проводилось сравнение эффективности различных групп гипотензивных препаратов для парентерального введения. Была доказана наибольшая чувствительность к лечению (96%) урапидилом по сравнению с другими препаратами (эналаприлат для внутривенного введения, нифедипин в капсулах для сублингвального приема,

нифедипин в форме сублингвального спрея) [47].

Как уже было сказано выше, в национальных рекомендациях по ведению пациентов с артериальной гипертензией в качестве препарата для купирования гипертонических кризов (как

-

87

осложненных, так и неосложненных) важная роль отводится таким препаратам для парентерального введения, как натрия нитропруссид,

эналаприлат и эсмолол. В настоящее время препарат эналаприлат имеет достаточную доказательную базу в отношении гипотензивного эффекта у пациентов с гипертоническим кризом [46; 69; 87].

Несколько лет назад в нашей стране было проведено сравнительное клиническое исследование эналаприлата и урапидила.

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности препарата урапидил в сравнении с эналаприлатом в лечении осложненных гипертонических кризов. В рамках исследования проводилось два подысследования – по оценке влияния урапидила на показатели центральной гемодинамики и на функцию почек [1].

В исследование были включены 70 пациентов, которые были рандомизированы в дву группы: группа лечения препаратом эналаприлат и группа лечения препаратом урапидил. За первый час уровень САД в группе урапидила снизилось с 210+13,6 до 157,8+8,3

мм рт ст. (р<0,05), а ДАД – с 115,7+8,5 до 86,9+9,1 мм рт ст (р <0,05).

В группе эналаприлата за первый час САД снизилось с 208,1 до 182,5

мм рт ст (р<0,05). ДАД – с 114,8 до 95,0 мм рт ст (р<0,05). В

проведенном нами клиническом исследовании за первые 20 минут уровень САД у группе урапидила снизилось с 213 мм рт ст (то есть исходный уровень АД у наших пациентов был выше, чем в этом клиническом исследовании) до 159 мм рт ст (p=0,00004), а ДАД снизилось со 108 мм рт ст до 90 мм рт ст (р=0,00001). Оценивалась также продолжительность гипотензивного эффекта (от момента первого введения препарата в течение 6 ч). В группе урапидила наблюдался более продолжительный и стойкий гипотензивный эффект. Кроме того, в нашем клиническом исследовании прослежена стабилизация АД на достигнутом уровне вплоть до 220-й минуты от

-

88

начала гипотензивной терапии, чего не было выполнено в этом клиническом исследовании. Оба препарата не оказывали достоверного влияния на ЧСС, что было показано и нами. В этом клиническом исследовании 73,3% пациентов достигли целевого уровня АД при лечении эналаприлатом, что согласуется с данными других клинических исследований [29; 82]. Однако процент пациентов невысок, кроме того, неудобство применения этого препарата заключается в том, что клиническое действие наступает не в первые минуты, а начинается почти через 15 минут после в/в

введения. Кроме того, период полувыведения эналаприлата на начальной стадии составляет приблизительно 11 часов, при этом он остается в плазме крови на протяжении 96 ч, а повторное его введение возможно лишь через 6 часов. Отмечена хорошая переносимость эналаприлата, однако его эффективность для купирования осложненных гипертонических кризов можно расценивать как среднюю. Урапидил же, напротив, обеспечивает начало снижения АД уже в течение первых минут от начала введения,

а через 20 минут уже можно наблюдать выраженный гипотензивный эффект [1]. Таким образом, исходя из данных вышеописанного клинического исследования, можно сделать вывод, что гипотензивное действие препарата выбора для купирования осложненных гипертонических кризов эналаприлата и урапидила одинаково эффективное. Однако, учитывая результаты проведенного нами анализа выживаемости пациентов с гипертоническим кризом,

осложненным геморрагическим инсультом, предпочтительней использовать урапидил для купирования таких видов кризов, так как его гипотензивный эффект наступает в течение первых минут, что является особенно важным для выживаемости.

Для лечения гипертонических кризов, осложненных развитием

-

89

ОНМК особенно важно отсутствие влияния препарата на внутричерепное давление (ВЧД). При наличии повышенного ВЧД,

кроме риска вклинения ствола мозга, есть и еще одна опасность: чем выше ВЧД, тем ниже перфузионное давление в сосудах головного мозга. В связи с этим особенно важным является отсутствие риска повышения ВЧД при применении урапидила. В 1995 году было проведено клиническое исследование, в ходе которого было доказано,

что урапидил в первые 10 минут от начала лечения практически не увеличивает ВЧД, а через 10 минут после введения урапидила ВЧД даже несколько снижается [76]. Кроме того, урапидил оказывает минимальное воздействие на мозговой кровоток, способствуя нормальной перфузии даже в условиях ишемии мозга, что особенно важно у пациентов с гипертоническим кризом и с наличием атеросклероза церебральных сосудов или ОНМК по ишемическому типу [45].

Однако в доступной литературе мы не нашли информации о том,

что урапидил приводит к улучшению выживаемости пациентов, а

нами показано, что он достоверно улучшает выживаемость пациентов с гипертоническим кризом, осложненным геморрагическим инсультом.

Таким образом, на основании вышесказанного можно сделать вывод, что лучший функциональный исход у пациентов обусловлен не назначением препарата урапидил, а целевыми цифрами АД,

которые были достигнуты с помощью этого препарата.

В то же время важность препарата урапидил состоит в том, что с помощью его титрации оказалось возможным поддержание целевого уровня АД (136-147 мм рт. ст.)

Нами была создана 3 группа пациентов, где урапидил назначался врачами отделения нейрореанимации. Необходимо отметить, что в

-

90

данном случае врачами отделения была предпринята попытка более интенсивного снижения АД (учитывая полученные данные о лучшем выживании пациентов с более интенсивным снижением АД). Однако титрация препарата осуществлялась не так прицельно. В этой группе пациентов был отмечен промежуточный результат.

-