диссертации / 84

возрастах противоречивы. По одним данным, у детей и подростков с ожирением (средний возраст 14,3 лет) выявлялись повышение уровня ХС, ХС ЛПНП, ТГ, по вторым - эти показатели не отличались от пациентов с НМТ, но ХС ЛПВП были снижен, по третьим - у детей и подростков, страдающих ожирением, выявляется сочетание в виде повышения содержания ТГ и ЛПНП,

со снижением содержания ЛПВП в крови [62, 79, 193, 241, 259, 356]. По нашим данным для девушек с ожирением повышение уровня ТГ было не характерно,

в отличие от часто встречавшихся повышенных уровней ХС ЛПНП и сниженных ХС ЛПВП. Отличительной особенностью ожирения в молодом возрасте было наличие более высоких уровней ХС неЛПВП, чем у пациенток

сНМТ.

Удетей и подростков в исследовании Bogalusa Heart Study было показано, что увеличение количества абдоминального жира может рассматриваться как независимый предиктор повышения уровней атерогенных липидов (ОХ, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП) и снижения уровня ХС ЛПВП [79, 241]. В России также проводились исследования липидного профиля у детей и подростков: снижение уровня ЛПВП и гипертриглицеридемия у девушек встречались реже, а гиперхолестеринемия определялась с той же частотой, что и у юношей. Эти отличия у девушек связывают со становлением гормональной половой функции и с влиянием эстрогенов [112]. По полученным нами данным у девушек наблюдалась корреляция между содержанием половых гормонов и липидов,

свидетельствующая о большей роли свободных андрогенов, чем эстрогенов, в

формировании липидного профиля у девушек с ожирением.

Главным фактором, обуславливающим влияние ожирения на уровень липидов крови, считают наличие абдоминального распределения жировой ткани и гиперинсулинемии, характерной для данного типа ожирения [79, 131, 212, 329, 399, 410]. По нашим данным наличие ожирения самого по себе было связано с ДЛП у женщин, а наличие или отсутствие АО при уже диагностированном ожирении не давало дополнительной информации в

191

общей группе, у девушек или женщин РВ. И только у женщин ПМ с ожирением при ОТ/ОБ≥0,85 чаще определялось сочетание ↑апоВ и ↓апоА1,

чем у женщин ПМ с ожирением без АО по ОТ/ОБ.

Существует ряд факторов риска возникновения ожирения и ассоциированных патологических состояний, специфичных только для женщин. В предыдущих работах мы подчеркивали важность определения МТ в 18 лет и значение прибавки МТ после 18 лет >20 кг у женщин в раннем постменопаузальном периоде, как маркеров повышенного риска возникновения метаболических нарушений и ПОМ, ассоциированных с ожирением [84,85]. Также нами было установлено, что избыточная прибавка МТ во время беременности связана с повышенным риском возникновения ожирения, с появлением ДЛП (повышение ТГ и ИА), с появлением ИР и нарушений углеводного обмена, АГ, МС и с увеличением ТИМ ОСА у женщин в отдаленном периоде после родов; и с более высоким уровнем гликемии натощак у их дочерей в молодом возрасте. Нами было показано, что у женщин с ожирением было больше беременностей, чем у женщин с НМТ, и

что низкая МТ при рождении ассоциирована с наличием АО, а высокий ИМТ при рождении – с наличием ожирения у девушек [25,26, 37, 76-80, 92]. В

последнее время появилось довольно большое число работ, посвященным специфическим факторам риска, которые, как правило, бывают связаны не только с повышенным риском возникновения ожирения, но и ассоциированы с другими ФР ССЗ. Например, низкая МТ при рождении – фактор риска АГ у детей, и т.п. [193]. В проспективном исследовании были подтверждены наши предположения о том, что при избыточной ПМТБ повышается риск возникновения ожирения в отдаленном периоде после родов [197].

Выделение этих «специфических» факторов риска подтвердило наши представления о том, что в жизни женщины есть определенные «критические» периоды, во время которых особенно велик риск формирования ожирения и появления других факторов риска или ПОМ, которые необходимо активно выявлять. На примере существования «специфических» факторов риска,

192

очевидно, что такими периодами является период беременности, родов и послеродовый период, причем они важны как для матери, так и для ребенка,

период полового созревания, и перименопаузальный период - это периоды выраженной гормональной перестройки и проведение профилактических или лечебных вмешательств в это время, с нашей точки зрения, будет наиболее эффективно.

Наше внимание привлекла проблема грудного вскармливания и его взаимосвязь с наличием ожирения во взрослом возрасте. По нашим данным грудное вскармливание не было связано со снижением вероятности формирования ожирение у девушек и молодых женщин [26, 76, 79, 85]. В

крупных исследованиях были получены противоречивые результаты, но имеются данные что у тех, кто более длительно находился на грудном вскармливании риск возникновения избыточной МТ в подростковом возрасте был ниже [85]. Данные лонгитудинальных исследований свидетельствуют, что естественное вскармливание оказывает положительное долговременное влияние на обмен липидов, на АД, важно для профилактики развития ожирения, СД и атеросклероза [85, 193].

Нами было установлено, что длительное естественное вскармливание в раннем периоде жизни ассоциировано с более низким риском возникновения ИР у девушек и женщин РВ, что особенно важно для пациенток с ожирением.

Полученные нами данные свидетельствуют о важности поддержания и сохранения естественного вскармливания как минимум в течение 6 месяцев.

Существует несколько механизмов, объясняющих отстроченные эффекты грудного вскармливания на ИР, среди которых высокое содержание в женском молоке биологически активных компонентов, участвующих в регуляции потребления пищи, обмена веществ и состава тела [2,20], лучшая саморегуляция объема потребляемой пищи и формирование правильных вкусовых пристрастий [6,10,11]. Длительное грудное вскармливание может предотвращать повышение темпов роста в раннем периоде жизни,

детерминированном наличием аллеля PPARгамма2 Ala12 [14]. Полиморфизм

193

этого гена также ассоциирован с повышенным риском возникновения ИР, МС и СД 2 типа. Можно предположить, что грудное вскармливание само по себе,

а также его длительность могут определять реализацию генетической предрасположенности к ИР, формированию СД и ССЗ. Это особенно важно для группы повышенного риска, к которой относятся пациентки с ожирением.

В связи с этим существует необходимость в проведении просветительской работы среди беременных, кормящих женщин, и

медицинского персонала о необходимости сохранения грудного вскармливания, и наличии грамотного персонала способного оказать практическую помощь. Обеспечение полноценной и длительной лактации можно рассматривать как основу для сохранения здоровья и как одну из мер первичной профилактики ожирения, СД и ССЗ.

Еще один возникший у нас вопрос, касался взаимосвязи между возрастом наступления менархе и возникновением неблагоприятных последствий для здоровья у пациенток с ожирением. Поскольку по полученным нами данным было установлено, что у при ожирении менархе наступало раньше и чаще встречалось «раннее» менархе.

Менархе является важным событием женского пубертатного периода.

Наступление менархе служит показателем становления гормональной системы девушек, но в этот период наиболее часто происходят нарушения в работе и регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой оси [79]. Не только факт наступления менархе, но и возраст, в котором это произошло, тесно связан с репродуктивной функцией и со здоровьем в будущем [111]. Установлено, что раннее менархе связано с повышенным риском некоторых заболеваний: онкологических (рака молочной железы),

ССЗ [112, 113] и с более ранней смертностью [112]. У девушек с ранним менархе чаще бывает повышение АД и НТГ, чем у девушек с более поздним созреванием [114]. Но есть и положительные моменты, как например, связь между ранним менархе и более высокой минеральной плотностью костной ткани [115]. По последним данным имеется тесная взаимосвязь между

194

возрастом наступления менархе и составом тела, инсулино-

чувствительностью, и уровнем АД [116]. Наступление менархе на 1 год позже связано со снижением риска СД на 5% [121]. В нашей стране средний возраст менархе составляет 12-13 лет [40]. Но в последние десятилетия отмечается тенденция к снижению возраста менархе. Важнейшими факторами,

влияющими на возраст менархе, являются национальность, рост, масса тела,

стрессы, семейные отношения, наличие взрослого мужчины в доме,

психологические аспекты, питание, условия проживания, существует мнение о важной роли генетических факторов [115].

По нашим данным раннее менархе было связно с наличием АГ. У

девушек с ранним менархе был значительно ниже рост, чем у девушек с более поздним созреванием. Известно, что истинное гонадотропин зависимое преждевременное половое созревание, для которого характерно раннее менархе, может приводить к преждевременному закрытию эпифизарных зон роста и влиять на рост. Но и наличие ожирения, вдобавок к тому, что при нем у девушек может быть псевдотелархе, связанное с увеличением количества жировой ткани, также может приводить к опережению костного возраста.

Очевидно, что девушки с ожирением и ранним менархе нуждаются в обязательной консультации у эндокринолога, поскольку дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания (в классическом варианте - при появлении вторичных половых признаков у девочек до 8 лет) и

ожирения с/или без телархе очень сложна и может потребовать проведения дополнительных исследований.

По нашим данным наличие ожирения у женщин во всех возрастных группах, и в особенности у женщин ПМ, было связано с более высокими уровнями мочевой кислоты. У девушек с ранним менархе также повышены уровни мочевой кислоты - одного из биохимических маркеров сердечно-

сосудистого риска, также ассоциированного с повышенным риском СД и подагры. В литературе описано, что среди женщин в пери- и постменопаузе содержание мочевой кислоты также было выше у женщин, имевших раннее

195

менархе [117]. Взаимосвязь между содержанием мочевой кислоты и ранним менархе может быть опосредована через ожирение или наличие общих генетических факторов, ответственных за формирование фенотипических признаков как ожирения, и ассоциированного с ним повышения мочевой кислоты, так и раннего менархе. Возможно, что определенную роль играет более низкое содержание или активность эстрогенов у девушек с ранним менархе и ожирением, поскольку считается, что эстрогены усиливают секрецию уратов в проксимальных канальцах почек[117].

У женщин РВ ситуация несколько отличалась: с ранним менархе было тесно связано наличие ГЛЖ и предиабета (ГГН и/или НТГ). ГЛЖ сама по себе служит проявлением ПОМ, маркером повышенного риска ССЗ,

неблагоприятного прогноза. Взаимосвязь между ранним менархе и ГЛЖ может быть опосредована как наличием ожирения [170], так и наличием АГ.

Взаимосвязь между ожирением, ранним менархе, АГ, СД и опережением костного возраста могут быть связаны с повышением активности адипоцитов и секретируемых ими гормонов. Например, через повышенную ароматизацию в жировой ткани слабых андрогенов в более мощные, или в связи с усилением активности выработки гонадотропин-рейтинг-гормона, подавляющего спрессую секреции ЛГ по механизму обратной связи, и усилением ароматазной активность гранулезных клеток яичника как реакции на высокое содержание лептина. Кроме того, ожирение, благодаря сигнальным влияниям инсулина, лептина и др. факторов, а также наличие ГИ и ИР могут оказывать влияние на время полового созревания через систему гипоталамус - гипофиз -

гонады – надпочечники и на повышение риска СД и ССЗ [126, 158, 161, 204, 391].

В нашем исследовании раннее менархе встречалось только при ожирении, но существуют данные, что повышенный риск СД при раннем менархе может не зависеть от МТ в раннем возрасте. То есть могут быть и другие механизмы, обуславливающие связь между ранним менархе и риском СД и ССЗ, не связанные с ожирением. В последние годы появились результаты

196

целого ряда крупных проспективных исследований, в которых была установлено наличие взаимосвязи между ранним менархе и повышенным риском возникновения СД у женщин среднего возраста и пожилых [118-119].

У обследованных нами женщин РВ с ранним менархе уже имелись признаки предиабета, поэтому, несомненно, что профилактические мероприятия необходимо начинать в более раннем возрасте. Возможно, что попытки повлиять на время наступления менархе у девочек путем предотвращения избыточной прибавки МТ, нормализации МТ и через воздействие на некоторые другие перечисленные выше ФР, также будет способствовать профилактике хронических заболеваний. С другой стороны, девушки с ожирением и с ранним менархе представляют собой группу повышенного риска АГ, ССЗ и СД. В этой группе необходимо активные профилактические мероприятия, прежде всего направленных на изменение образа жизни, также имеются сведения о положительном влиянии метформина при синдроме ИР,

позволяющем отсрочить наступление менархе и уменьшить ИР и другие неблагоприятные последствия после наступления менархе.

АГ является одной из важнейших медицинских проблем у женщин,

поскольку она повышает риск заболеваемости и смертности и играет важную роль в формировании ССЗ, цереброваскулярных заболеваний и ХБП. Наличие взаимосвязи между ожирением и АГ установлено, как для взрослых, так и для детей. По меньшей мере, 75% новых случаев АГ, связаны с наличием ожирения [195]. По нашим данным в каждой из возрастных групп частота АГ у пациенток с ожирением была выше, чем у пациенток с НМТ; наиболее высока она была у женщин ПМ. По данным литературы в общей популяции описано повышение распространенности АГ после наступления менопаузы приблизительно в 4 раза [115; 357]. В нашем исследовании у пациенток с НМТ частота АГ после наступления менопаузы почти в 4 раза была выше, чем у женщин младшего возраста, но в группе с ожирением различия между женщинами РВ и ПМ не были столь значительными. Мы связываем это с

197

появлением АГ у пациенток с ожирением в более раннем возрасте и высокой частотой встречаемости АГ при ожирении в молодом возрасте.

В последние годы возрастает роль СМАД в диагностике АГ, поскольку оно позволяет получить информацию о суточном профиле и ночных подъемах АД, об утреннем подъеме и вариабельности АД. Установлено, что корреляция между САД, ДАД и ПОМ, риском ССЗ и долгосрочным прогнозом при измерении АД с помощью СМАД значительно сильнее, чем при офисном измерении АД в дневные часы [214]. Считается, что использование только данных офисных измерений, даже при дополнении их данными домашних само-измерений, не позволяет оценить суточный профиль и ночные значения АД, что приводит к неправильной диагностике у взрослых, которая по некоторым данным может достигать 50% случаев [177].

У обследованных нами пациенток женского пола при ожирении значения большинства показателей СМАД были выше, чем у пациенток с НМТ, оказалось, что во всех возрастных группах у пациенток с ожирением были выше средние значения САД и ИВ САД в ночные часы. В то же время повышение АД в ночные часы для девушек и женщин с НМТ было не характерно.

Проведенный нами анализ данных выявил следующие возрастные особенности. В молодом возрасте АГ встречается редко и обычно носит характер изолированной систолической АГ (ИСАГ) [86]. Систоло-

диастолическая АГ (СДАГ) и повышение АД в ночные часы встречалось только у девушек с ожирением. У женщин РВ встречались ИСАГ и СДАГ, а

изолированная диастолическая АГ была только при ожирении. Причем при АГ у женщин РВ с ожирением не встречалось изолированного повышения АД в дневные часы, но во всех случаях наблюдалось повышение АД в ночные часы.

Наиболее часто АГ встречается у женщин ПМ, особенно при наличии ожирения. Для АГ у женщин ПМ с ожирением было характерно наличие СДАГ и высокого АД в течение всех суток: и в ночные, и в дневные часы.

198

Обращает на себя внимание характерное для ожирения у женщин повышение АД в ночные часы. И у этой проблемы есть несколько аспектов.

Первый касается нарушений сна у пациенток с ожирением, особенно в молодом возрасте. Считается, что нарушения сна могут способствовать формированию ожирения, в связи с нарушением циркадных ритмов выработки гормонов. В ряде лабораторных исследований было установлено, что короткая продолжительность сна может приводить к различным метаболическим нарушениям. По данным эпидемиологических исследований также установлено наличие взаимосвязи между короткой продолжительностью сна и ожирением, которая наблюдалась во всех возрастах, но была наиболее выражена у детей. Считается, что сон у детей и подростков особенно важен для развития мозга, и недостаток сна может оказывать негативное влияние на гипоталамус, на регуляцию аппетита и расход энергии [157, 218]. Во-вторых, «ночная» АГ может быть связана с синдромом обструктивного ночного апное

[406], который в свою очередь связан с повышением частоты фатальных,

нефатальных сердечно-сосудистых событий и общей смертностью у взрослых.

В-третьих, среднее САД во время сна (в ночные часы) и степень ночного снижения АД являются предикторами сердечно-сосудистых событий. Все вышеперечисленное позволяет говорить, что повышение АД в ночные часы у девушек и женщин с ожирением является чрезвычайно важной проблемой.

Такие пациентки особо нуждаются во внимательном отношении и коррекции как АД, так и сопутствующих нарушений (сна, дыхания, метаболических нарушений и проч.).

Считается, что ИСАГ, в большей степени, характерна для пожилого возраста. Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой доле пациенток с ИСАГ не только в пожилом, но и в молодом возрасте у девушек.

В наших работах мы также описывали, что это наиболее часто встречающийся тип АГ у юношей и у молодых мужчин [32,33,62]. В течение длительного времени ИСАГ рассматривали как доброкачественное состояние. Однако последние данные свидетельствуют, что наличие ИСАГ у молодых, и

199

ассоциированных с ней повышенных жесткости сосудистой стенки и сердечного выброса, связаны с высокой вероятностью трансформации в полноценную АГ. По-видимому, следует рассматривать эти случаи как ранние этапы формирования АГ. Но данных о прогнозе при ИСАГ в молодом возрасте пока нет [2, 32-35, 38,56, 84].

Большинство в структуре ИСАГ у молодых составляют пациенты мужского пола [86, 377]. Но в данном обследовании нами было установлено,

что в структуре АГ у девушек как с НМТ, так и с ожирением также преимущественно наблюдается ИСАГ, а доля пациенток с СДАГ очень мала.

При этом наличие АГ у девушек, несмотря на то, что она была в основном представлена ИСАГ, было ассоциировано с ПОМ (с более высокими значениями ТИМ ОСА и ИММЛЖ). Наиболее часто эти ПОМ встречались у девушек с ожирением и АГ [89]. Кроме того, для АГ при ожирении у девушек было характерно наличие в семейном анамнезе ранних ССЗ, ДЛП, МС, более высоких значений HbA1C и С-пептида натощак. И хотя в литературе пока не появилось убедительных данных о прогнозе при ИСАГ у молодых, но результаты нашего исследования позволяют думать о том, что девушки с ожирением входят в группу повышенного риска АГ, а пациентки с ИСАГ представляют группу неблагоприятного прогноза как по раннему прогрессированию ССЗ, так и по метаболическим нарушениям.

Второй «проблемный» фенотип АГ – изолированная диастолическая АГ у людей молодого и среднего возраста. Для диагностики ИДАГ необходимо высокое ДАД и низкое пульсовое АД, при нормальном САД. Доля пациенток с ИДАГ среди обследованных, как в общей группе, так и среди пациенток с ожирением была невелика (4-5%). По нашим данным ИДАГ действительно наиболее часто встречалась в среднем возрасте - среди женщин РВ, но только при наличии ожирения, составляя у них в структуре АГ 18%. ИДАГ встречалась и у пациенток с НМТ, но только среди женщин ПМ (12%).

Ранее было установлено, что ИДАГ связано с меньшим риском ИМ, чем СДАГ. Однако во Фрамингемском исследовании у 83% пациентов с ИДАГ за

200