диссертации / 84
.pdfассоциированной с ожирением, может быть опосредована через инсулинорезистентностью [244]. Полученные нами данные о низких уровнях адипонектина при АГ у девушек с ожирением, у которых также имелась ИР,
свидетельствуют в пользу этой гипотезы.
У пациенток с ожирением все оцениваемые показатели, связанные с углеводным обменом, статистически значимо отличались от значений аналогичных показателей у пациенток с НМТ. Во всех возрастных группах, то есть независимо от возраста и репродуктивного статуса, при ожирении были выше средние уровни инсулина и С-пептида натощак, глюкозы и С-пептида после нагрузки, HOMA-IR, и ниже значения индексов ИЧ, чем у пациенток с НМТ. Отличительные особенности групп разного возраста и репродуктивного статуса были следующие: при ожирении у девушек и у женщин ПМ были выше уровни глюкозы натощак и после нагрузки, а у женщин РВ были выше значения HbA1C, чем у пациенток с НМТ.
Ожирение и АО было тесно связано с наличием ИР и ГИ во всех возрастных группах, но в наибольшей степени они были характерны для ожирения у девушек и у женщин ПМ. Термином «инсулинорезистентность» принято называть снижение реакции инсулиночувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной ГИ [4]. В настоящее время ИР рассматривается как ключевое звено патогенеза множества заболеваний и патологических состояний, многие из которых также тесно связаны с наличием ожирения: АГ, СД, НАЖБП, МС,
СПКЯ; и как самостоятельный ФР ССЗ [160,265,350,417,393,339].
Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой стороны, патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений,
приводящих в конечном итоге к развитию СД, ИБС и других проявлений атеросклероза [8, 11, 12, 44, 336].
181
Особый интерес вызывает наличие ИР у девушек с ожирением.
Известно, что половое развитие сопровождается снижением чувствительности к инсулину на 25-30% и повышением уровня секреции инсулина по сравнению с препубертатными детьми и взрослыми [12, 79, 125,153]. Эта компенсаторная ГИ обеспечивает низкий уровень протеолиза и окисления белков и является наиболее энергетически экономным путем ускорения роста в пубертатном периоде [12, 79, 125]. Установлено, что уровень инсулина в норме у девушек выше, чем у мальчиков того же возраста, наблюдается нарастание инсулина с возрастом и с увеличением массы независимо от пола, и оно достигает своего пика в середине полового развития, а к совершеннолетию наблюдается стабилизация этого показателя, и половые различия нивелируются [12, 79, 153]. На основании этого наблюдения считается, что в отличие от "истинной"
ИР, физиологическая пубертатная ИР не требует терапии и исчезает на поздних этапах полового развития самостоятельно [12]. Однако этот факт существенно затрудняет своевременную диагностику "истинной" ИР в пубертатном возрасте у девушек с ожирением [79], которая очень важна,
поскольку при развитии СД в молодом возрасте характерны значительно более быстрые темпы прогрессирования от ИР, предиабета до клинических проявлений СД, чем у взрослых [121].
По нашим данным при НМТ как у девушек в целом, так и у девушек 14-
16 лет, уровни инсулина натощак и значения HOMA-IR не отличались от аналогичных показателей женщин, и у девушек с НМТ не встречалось признаков ГИ или ИР. Девушки с ожирением и с НМТ не различались по стадии полового созревания по Таннеру, у всех была IV-V ст., поэтому более высокие уровни инсулина и HOMA-IR у девушек с ожирением нельзя связать с «возрастными» особенностями и с половым созреванием. С нашей точки зрения, наблюдаемые ИР и ГИ у девушек можно объяснить наличием ожирения; отсутствием даже в пубертатном периоде при нормальных значениях МТ столь выраженной ИР и ГИ как при ожирении; и тем, что у
182
девушек с НМТ период ИР кратковременен, а при ожирении у девушек имеет место «затянувшийся» период ИР.
Менопауза часто описывается как период, для которого характерно повышение ИР [391]. Действительно, у обследованных нами женщин ПМ с НМТ, значения HOMA-IR были выше, чем у женщин РВ с НМТ. Но по нашим данным наличие ожирения у женщин ПМ еще в большей степени усугубляет ИР, и сопровождается ГИ или более высокими уровнями инсулина,
нехарактерными для женщин ПМ с НМТ.
Известно, что ИР периферических тканей и компенсаторная ГИ,
являются первыми патологическими проявлениями, предшествующими развитию СД. Со временем у пациентов появляются признаки постпрандиальной гипергликемии, которая часто предшествует повышению уровней глюкозы натощак и последующей манифестации СД [121, 332]. Во всех возрастных группах у обследованных нами пациенток с ожирением уровни глюкозы после нагрузки были выше, чем у пациенток с НМТ. Наиболее высокие уровни глюкозы после нагрузки и риск СД были у женщин ПМ. В
свою очередь, риск СД по шкалам FINDRISK у девушек с ожирением был выше, чем у женщин РВ с ожирением. Различные НУО (ГГН, предиабет,
ввСД) были тесно связаны с наличием ожирения у женщин во всех возрастных группах. НУО имелись практически у каждой третьей пациентки с ожирением,
и только у 5% пациенток с НМТ. Наблюдались возрастные особенности. При ожирении у женщин РВ чаще встречалось НТГ, а у женщин ПМ - НУО в целом. В то же время при НМТ не было случаев выявления СД и НУО встречались только у женщин ПМ. Высокая частота НУО при ожирении, и
тесная взаимосвязь между уровнями глюкозы после нагрузки и риском возникновения СД свидетельствует в пользу проведения ОГТТ для раннего выявления НУО у пациенток с ожирением.
Повышенный риск СД у пациентов с ожирением был связан с возрастом,
наличием ОТ≥88см, АГ, МС, ДЛП (↑ОХ, ↑ЛПНП, ↑ХС неЛПВП), ↑апоВ/А1,
отягощенного семейного анамнеза по СД и с более высоким риском ССЗ по
183
системе SCORE. Нами были обнаружены следующие возрастные особенности: повышенный риск СД при ожирении у девушек связан с отягощенным семейным анамнезом по ранним ССЗ, ГГН, низкими уровнями ХС ЛПВП и АГ; у женщин РВ - с возрастом, ОТ≥88см, АГ и гиперлептинемией; у женщин ПМ– с отягощенным семейным анамнезом по СД и повышенными уровнями свободного тестостерона. Очевидно, что подходы к выделению групп повышенного риска СД и, возможно, к
проведению профилактических мероприятий у пациенток с ожирением разного возраста должны различаться.
Следует обратить внимание на то, что у пациенток с ожирением риски возникновения ССЗ и СД были тесно взаимосвязаны. Повышенный риск ССЗ встречался преимущественно у женщин ПМ. Известно, что эстрогены и эстрогеновые рецепторы участвуют в регуляции метаболизма глюкозы и липидов. Снижение содержания эстрогенов после наступления менопаузы сопровождается изменением липидного профиля, перераспределением жировой ткани и повышением сердечно-сосудистого риска. Однако вопрос о взаимосвязи между гипоэстрогенемией, ожирением и сердечно-сосудистым риском у женщин ПМ до сих пор остается предметом дискуссии. По полученным нами данным повышенный риск ССЗ у женщин ПМ с ожирением был связан не только с возрастом и более высоким риском СД, но и с более низкими уровнями эстрадиола. Однако, в соответствии с современными представлениями проведение заместительной гормональной терапии для профилактики ССЗ у женщин не рекомендовано [16, 146, 326].
Ожирение у женщин тесно с наличием как традиционных, так и специфических факторов риска ССЗ. Отягощенный семейный анамнез по ранним ССЗ является общепризнанным ФР ССЗ, а по СД – фактором риска СД
[257,311]. Следует констатировать, что по результатам оценки наследственных факторов обследованные пациентки с ожирением, прежде всего девушки и женщины ПМ, часто входили в группу повышенного риска как по ССЗ, так и по СД, поскольку у каждой 5ой из них семейный анамнез
184
был отягощен по ранним ССЗ; почти у каждой второй девушки и женщины ПМ и почти у каждой третьей женщины РВ с ожирением семейный анамнез был отягощен по СД. А результаты крупных эпидемиологических исследований показали, что существует тесная взаимосвязь между этими наследственными факторами и повышенным риском ССЗ и СД соответственно, как у детей и подростков (San Antonio, Финское исследование и др.), так и у взрослых (Фрамингемское исследование) [177].
Анализ других наследственных факторов позволил определить, что у пациенток с ожирением часто была отягощена наследственность по ожирению и по АГ. Пациентки с ожирением значительно чаще имели родственников с ожирением или с АГ, чем пациентки с НМТ. У девушек с ожирением семейный анамнез был чаще отягощен по ожирению, СД, АГ и ранним ССЗ, у
женщин РВ – по ожирению, у женщин ПМ – по ожирению, СД и ранним ССЗ,
чем у пациенток с НМТ того же возраста.
Отягощенный семейный анамнез по СД и по АГ у девушек и женщин ПМ с ожирением, встречался чаще, чем у женщин РВ с ожирением. Можно предположить, что, аналогично известной ситуации при СД [396], воздействие наследственных или внутрисемейных факторов оказывает наиболее сильное влияние на формирование ожирения в молодом возрасте. А у женщин РВ может преобладать действие других факторов. Так в удержании более низкой МТ и предотвращении появления ожирения в репродуктивном возрасте важную роль могут играть личная и социальная мотивация, уровень двигательной активности, плюс «благоприятный гормональный фон» с
относительным преобладанием эстрогенов, которые позволяют с относительно большей легкостью удерживать и самостоятельно влиять на МТ.
Несомненный интерес представлял анализ данных, связанных с курением, в связи с тем, что табакокурение является третьим по значимости фактором риска развития неинфекционных заболеваний в РФ. Начиная с
1980ых годов распространенность курения среди женщин в нашей стране значительно выросла с 5% до более чем 20% [14, 17]. По нашим данным
185
каждая пятая из обследованных нами девушек или женщин курила, причем частота курения была особенно высока в репродуктивном возрасте, составляя
17% у девушек и 32% у женщин РВ. В целом обследованные нами пациентки с ожирением курили значительно чаще, чем пациентки с НМТ (26% и 15%), в
особенности девушки (25% и 8%). Можно ожидать, что сочетание этих двух неблагоприятных прогностических факторов: ожирения и курения, будет негативно влиять на прогноз у таких пациенток.
С нашей точки зрения, более высокая доля курящих пациенток среди пациенток с ожирением может быть связана с рядом факторов. С одной стороны, девушки с ожирением чаще начинают курить, чтобы компенсировать
«комплекс полноты», для облегчения общения со сверстниками в молодом возрасте. С другой стороны, пациентки с ожирением часто боятся бросать курить, поскольку это может быть связано с повышением МТ. Также существует гипотеза, что избыточная МТ связана с недостатком положительных эмоций, с повышенной потребностью в эндорфинах -
«гормонах радости» [9]. Считается, что дисфункция моноаминергической
(серотонин, норадреналин, дофамин) передачи нервного сигнала в ЦНС,
лежащая в оcнове депрессивных и тревожных психических расстройств,
играет роль в патогенезе ожирения [8] Установлено, что прием вкусной пищи активирует β-эндорфины в гипоталамусе. Еще одна гипотеза - вкусная пища способствует выработке опиоидов, и наоборот, выработка опиоидов способствует восприятию пищи как вкусной. Ожирение в этом случае может рассматриваться как аддиктивное состояние [10]. С другой стороны,
установлено, что у женщин курение способствует выработке β-эндорфинов,
причем, чем больше сигарет, тем больше эндорфинов. Также показано, что курение стимулирует выработку в гипофизе проопиомеланокортина,
предшественника β-эндорфинов [11]. Курение, также, как и избыточный прием пищи, играют в этом случае важную «замещающую» роль, повышая содержание эндорфинов и других активных субстанций, способствующих
186
возникновению положительных эмоций, в которых девушка или женщина с ожирением испытывает повышенную потребность.
Нами были установлено, что курение неблагоприятно влияет на состояние углеводного обмена и связано со снижением ИЧ и с повышением ИР, через которые возможно патогенетическое воздействие и на другие факторы риска ССЗ и СД. У курящих женщин с НМТ чаще встречалась ГГН,
чем у некурящих. У курящих девушек с ожирением чаще были НУО (ГГН и НТГ), чем у некурящих. У курящих женщин ПМ чаще была ГГН, чем у некурящих. По данным мета-анализов было подтверждено, что курение является фактором риска СД [395], но оказалось, что отказ от курения также связан с повышением риска возникновения СД и ГГН, по-видимому за счет ассоциированной с ним прибавки МТ [360].
Известно, что риск возникновения ССЗ особенно высок, если человек начинает курить в возрасте 15 лет и раньше, и что при наличии других факторов риска, риск, связанный с курением, возрастает [164]. Как показывает общемировая практика, наибольших успехов в профилактике и прекращении курения удается достичь в мужской популяции, в то время как борьба с
«женским» курением менее результативна [14, 17, 219, 252, 361]. Поэтому чрезвычайно важно предотвращать начало курения у девушек и молодых женщин с ожирением. Возможно, что решению этого вопроса будет способствовать своевременная помощь, оказанная квалифицированным психологом или психотерапевтом.
Гипертрофия адипоцитов и избыточное накопление жировой ткани,
часто сопровождаются ДЛП [136]. Во многих исследованиях было показано,
что ДЛП часто встречается при ожирении [255,327], и является важнейшим ФР ССЗ, особенно у женщин [146, 253, 367]. Повышенные уровни ХС ЛПНП,
триглицеридов и пониженные ХС ЛПВП являются независимыми ФР ИБС, но уровни риска, связанные с наличием этих нарушений у мужчин и у женщин,
различаются [327,362]. У обследованных нами пациенток ДЛП и анормальные уровни аполипопротеинов встречались очень часто (69% и 45%), частота их
187
встречаемости повышалась с возрастом, причем у пациенток с ожирением они наблюдались значительно чаще, чем у пациенток с НМТ.
Анализ нарушений липидного обмена показал, что при ожирении у 65%
пациенток было повышенное содержание ОХ, у 39% - триглицеридов, и у 50%
- ХС неЛПВП, эти ФР при ожирении встречались значительно чаще, чем у пациенток с НМТ. При ожирении у девушек чаще встречались повышенные уровни ХС неЛПВП; у женщин РВ – сочетание ДЛП и повышенных уровней апоВ/А1; у женщин ПМ - повышенные уровни ХС неЛПВП и гипертриглицеридемия, чем у обследованных с НМТ. Интересно, что повышенные уровни апоВ/А1 у девушек и женщин РВ встречались только при наличии ожирения. Общепринято, что для ожирения типично наличие гипертриглицеридемии [255]. По нашим данным гипертриглицеридемия,
вместе со вторым компонентом так называемой «атерогенной липидной триады» - повышенными уровнями ХС ЛПОНП, часто сопутствовала ожирению у женщин ПМ (61%), а у девушек и у женщин РВ встречалась редко
(7% и 12%).
У обследованных нами пациенток с ожирением все оцениваемые показатели, характеризующие липидный обмен, статистически значимо отличались от значений аналогичных показателей у пациенток с НМТ (ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС неЛПВП, апоВ, апоВ/А1, апоА1и
ТГ/ЛПВП). Во всех возрастных группах значения ИА и ТГ/ЛПВП у пациенток с ожирением были выше, чем у пациенток с НМТ. Нами было установлено наличие следующих возрастных особенностей нарушения липидного обмена при ожирении: у девушек были выше уровни ХС ЛПНП, ХС неЛПВП, апо В,
апоВ/А1 и ниже ХС ЛПВП; у женщин РВ - выше ТГ, ХС ЛПОНП и ниже ХС ЛПВП; у женщин ПМ - выше ОХ, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС неЛПВП и ниже апоА1,
чем у пациенток того же возраста с НМТ.
Традиционным считается выделение следующих атерогенных типов ДЛП: гиперхолестеринемия или повышенный уровень ОХС,
преимущественно за счет повышенного уровня ХС-ЛПНП; сочетание
188
гиперхолестеринемии с гипертриглицеридемией – комбинированная гиперлипидемия; гипертриглицеридемия или повышенный уровень ТГ (и,
соответственно, ХС-ЛПОНП); гипоальфахолестеринемия или сниженный уровень ХС-ЛПВП [21, 67]. При обследовании пациенток с ожирением нами было установлено, что встречаются следующие типы нарушений липидного обмена: сочетание гиперхолестеринемии, преимущественно за счет повышения ХС ЛПНП, гипертриглицеридемии и снижения ХС ЛПВП
(↑ОХ↑ЛПНП+↓ЛПВП+↑ТГ) – многокомпонентная ДЛП; сочетание гиперхолестеринемии и/или повышенных уровней ХС ЛПНП и гипертриглицеридемии (↑ОХ↑ЛПНП+↑ТГ); сочетание гиперхолестеринемии и/или высокого ХС ЛПНП и низкого ХС ЛПВП (↑ОХ↑ЛПНП+↓ЛПВП);
гиперхолестеринемия и/или повышение ХС ЛПНП (↑ОХ↑ЛПНП);
гипертриглицеридемия и/или снижение уровня ХС ЛПВП (↓ЛПВП↑ТГ).
Особенности структуры ДЛП у обследованных нами женщин были связанны как с возрастом, так и с наличием ожирения. Для ожирения у женщин ПМ было наиболее характерно сочетание (↑ОХ↑ЛПНП+↑ТГ) и
наличие многокомпонентной ДЛП; у женщин РВ - (↓ЛПВП↑ТГ). А у девушек
сожирением и с НМТ структура ДЛП была одинаковой, её отличительной чертой является низкий уровень ХС ЛПВП.
Причем у девушек с ожирением с низким ХС ЛПВП были наиболее высокие уровни глюкозы натощак. Также нами было установлено, что у женщин РВ при наличии ДЛП (↑ОХ/ЛПНП) отмечается наиболее высокий риск СД. В последнее время появились доказательства того, что повышенное содержание апоВ, апоВ/А1 и ХС неЛПВП лучше предсказывает риск СД, чем ГГН [301, 415]. Эти нарушения чаще встречались у девушек и у женщин ПМ
сожирением, среди которых действительно чаще встречались пациентки с неблагоприятным прогнозом по СД. Наиболее высокие цифры ТГ/ЛПВП наблюдались у женщин ПМ, это соотношение рассматривается в настоящее время как маркер инсулинорезистентности [189]. По нашим данным и содержание липидов натощак (ТГ, ХС ЛПОНП, ИА, ХС ЛПВП) и индекс
189
ТГ/ЛПВП коррелировали с наличием ИР и индексом ИРHOMA-IR. Тесная взаимосвязь между нарушениями липидного, углеводного обмена и АГ у пациенток с ожирением свидетельствует о необходимости проведения комплексного обследования, особенно если уже выявлено какое-либо из этих нарушений.
Наличие ДЛП было очень характерно для ожирения у девушек, она встречалась у каждой третей пациентки (34%), в то время как у девушек с НМТ не встречалась. Только для ожирения у девушек были характерны более высокие уровни ХС ЛПНП, апо В и соотношения апоВ/А1. Все эти показатели являются хорошо известными «проатерогенными» маркерами повышенного сердечно-сосудистого риска у взрослых, и характерны для старения. Более высокое содержание этих липидов и липопротеинов при ожирении в младшем возрасте может быть связано с тем, что при нормальных значениях МТ у девушек нарушения липидного обмена встречаются очень редко, в отличие от старших возрастных групп. У каждой третьей женщины РВ и у большинства женщин ПМ с НМТ встречалась ДЛП, они были представлены в основном повышенными уровнями ОХ и ХС ЛПНП, поэтому различия между пациентками с ожирением и с НМТ в старших возрастных группах по этим показателям нивелируются.
В первых рекомендациях по диагностике ДЛП у детей и подростков акцент также делался на выявление повышенных уровней ХС ЛПНП [24].
Сейчас в связи с эпидемией ожирения наличие ДЛП при отсутствии семейных ДЛП, как правило, связывают с избыточной МТ или ожирением, на этом фоне отмечено изменение профиля ДЛП у детей и подростков и повышение встречаемости сочетания повышенных/высоких ТГ и ХС ЛПНП, и
пониженного ХС ЛПВП. Оба этих типа ДЛП у детей и подростков являются проатерогенными [193]. В ряде крупных исследований было показано, что значения ИМТ и содержание ХС ЛПНП в детском возрасте тесно связаны с риском возникновения ССЗ во взрослом возрасте [241, 259, 268]. Имеющиеся сведения об уровнях липидов при ожирении в детском и подростковом
190