диссертации / 70
.pdfоколо 38% выделенных в стационарах штаммов Enterococcus spp.
[Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-
55].
Из всего разнообразия анаэробных микроорганизмов для урологии наибольшее значение имеют Bacteroides spp. Эти неспорообразующие грамотрицательные палочки крайне редко выступают в качестве основного или единственного возбудителя воспалительного поражения мочевых путей (<1%).
Однако нормальная микрофлора мочи, по крайне мере у молодых женщин,
согласно исследованиям Набока Ю.Л. и соавт. (2010), состоит преимущественно из анаэробов, которые при снижении иммуннитета могут принимать участие в инфекционном процессе [Набока и соавт., 2010, с.7-10].
Анаэробную флору необходимо учитывать при лечении пиелонефрита,
абсцессов почки у пациентов, перенесших кишечную пластику мочевого пузыря. А главное, Bacteroides spp. по своему очень специфическому спектру чувствительности могут выступать в качестве суперинфекции и быть причиной неудачи при лечении цефалоспоринами, фторхинолонами II-III поколения и некоторыми карбапенемами. Для выделения и исследования лекарственной устойчивости анаэробов необходимы особые условия, которые достижимы лишь в специализированных лабораториях.
В отечественном НИИ антимикробной химиотерапии было проведено исследование резистентности анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных различного профиля. В отношении 100% штаммов B. fragilis оказались чувствительны к моксифлоксацину, нитроимидазолам. Выявлено 4,3%
штаммов, устойчивых к амоксициллин/клавуланату и 21,7% штаммов,
резистентных к клиндамицину [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007].
Зарубежные исследования, проведенные в последние годы,
свидетельствуют о сохраняющихся негативных тенденциях к росту числа полирезистентных штаммов возбудителей пиелонефрита. В 2009 году
21
университетом Загреба (Хорватия) было проведено многоцентровое исследование оказания амбулаторной медицинской помощи больным,
страдающим инфекцией мочевых путей. В рамках данной работы произведена оценка распространенности основных возбудителей пиелонефрита и оценка реальной практики антибактериальной терапии врачами общей практики. Было отмечено снижение частоты выделения E. coli до 77% при одновременном возрастании роли грамположительных кокков, особенно Enterococсus spp. (9%)
и S. agalacticae (3%). Последний возбудитель вплоть по последнего времени из мочи больных пиелонефритом выделялся лишь эпизодически. Наиболее часто врачи общей практики для лечения осложненной инфекции мочевых путей у женщин назначали амоксициллин/клавуланат, для терапии инфекционно-
воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы у мужчин -
ципрофлоксацин, при неосложненной инфекции мочевых путей - цефалексин
[Skerk V. et al, 2009, p.625-31].
Согласно данным, опубликованным Афинским университетом (2010),
наиболее частым возбудителем острого пиелонефрита является E. coli (83%). К
аминопенициллинам было резистентно 25,8% штаммов, к
ингибитозащищенным аминопенициллинам - 5.2% штаммов; к
сульфометоксазол/триметоприму – 19,2% штаммов, к цефалотину – 14,9%
штаммов, к нитрофурантоину – 10,7% штаммов, к ципрофлоксацину – 2,2%
штаммов, к цефуроксиму – 1,7% штаммов. Реже всего отмечалась устойчивость
E. coli к фосфомицину – всего 1,6% штаммов [Katsarolis I. et al, 2010, p.62-67].
Результаты проведенного микробиологического исследования производят весьма неоднозначное впечатление. Они достаточно сильно отличаются от других многоцентровых исследований, в том числе и отечественных, причем в сторону уменьшения частоты встречаемости резистентных штаммов. По всей видимости, это связано с региональными особенностями популяций микроорганизмов.
22
Исследование антибиотикорезистентности основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболевания нижних мочевых путей,
проведенное в Гонконге (2010), в целом подтверждает общемировые тенденции. E. coli выделена у 77% больных, другие представители семейства
Enterobacteriaceae – у 14,2%, Staphylococcus spp. – у 5,1% пациентов. 29,5%
штаммов E. coli демонстрировали устойчивость к сульфаметоксазол/триметоприму, 12,9% - ципрофлоксацину. 5,2% штаммов E. coli продуцировали беталактамазы расширенного спектра действия, что сильно затрудняет применение ингибиторзащищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов, в том числе и IV поколения [Ho P.L. et al, 2010, p.87-93].
В ряде зарубежных клиник частота выявления полирезистентных штаммов еще выше. Например, R. DasGupta et al из Guy's Hospital of London (2009) на основании результатов анализа 25000 бактериологического исследования мочи отмечают возросшую частоту энтерококковой инфекции (до 40%). А может быть суперинфекции? Enterococcus spp. малопатогенен и при отсутствии иммунодефицита редко выступает в качестве первого возбудителя пиелонефрита, но в условиях чрезмерно активной противомикробной терапии благодаря отсутствию конкурентов и резистентности ко всем цефалоспоринам,
карбапенемам, фторхинолонам и аминогликозидам, этот возбудитель становится весьма актуальным. Неудивительно, что авторы рекомендуют широкое применение аминопенициллинов как в режиме монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами [DasGupta R. et al, 2009. p.760-764].
V. Chávez-Valencia et al из центрального госпиталя Мехико (Мексика) (2010) сообщают о 50%-ой резистентности штаммов E. coli к фторхинолонам и
55%-ой – к сульфаниламидам (конкретные препараты не уточняются). 38%
штаммов P. aeruginosa демонстрировали устойчивость к карбапенемам. Об эпидемическом неблагополучии стационара свидетельствует тот факт, что у
23% пациентов с неосложненной инфекцией мочевых путей выделены культуры грибка [Chávez-Valencia V. et al, 2010, p.269-273]. Фунгурия, то есть
23
выделение грибка из мочи без клинических признаков микоза органов мочеполовой системы, практически всегда является суперинфекцией. Может быть за исключение отдельных пациентов с тяжелым дефектом иммунитета,
например, ВИЧ-инфицированных на стадии СПИД.
В литературе, посвященной антимикробной терапии, постоянно акцентируется внимание на необходимости предотвращения селекции госпитальных полирезистентных штаммов. Последние две работы убедительно демонстрируют результат излишне широкого (правильнее сказать, бездумного)
применения антибактериальных препаратов группы резерва. Хорошее финансирование клиники не должно являться поводом к расширению показаний к назначению дорогостоящих антисинегнойных антибиотиком, что в реальной жизни наиболее часто создает предпосылки для развития вышеописанных проблем. Вместо дополнительных закупок цефтазидима и карбапенемов экономически целесообразнее вложить средства в высококлассное терапевтическое сопровождение хирургических вмешательств,
в частности в профилактику послеоперационных стрессовых язв, тромбозов и тромбоэмболических осложнений и т.д.
1.5 Выбор антибактериального препарата для эмпирической терапии
различных форм пиелонефрита
Вопросы лечения пиелонефрита в мировой литературе освещены широко.
Практически все руководства по урологии, нефрологии, общей терапии болезням уделяют достаточно внимания этому заболеванию. Проведено много исследований и опубликовано большое количество оригинальных статей.
Среди отечественных руководств заслуженным авторитетом пользуется серия «Рациональная фармакотерапия», отражающая мнение ведущих отечественных специалистов в отношении лекарственной терапии практически во всех областях клинической медицины. Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» (2003) для «госпитального пиелонефрита»
24
предлагает 5 лекарственных препаратов выбора и 8 альтернативных схем лечения. Причем особо оговорено, что «в схемах терапии лекарственные средства расположены в алфавитном порядке» [Рациональная антимикробная фармакотерапия, 2003, с.270-279].
В качестве базовых препаратов рекомендованы цефотаксим, цефтриаксон,
ципрофлоксацин, офлоксацин и тикарциллин/клавуланат. Как альтернатива предлагаются гентамицин, пиперациллин/тазобактам, левофлоксацин,
моксифлоксацин, нетилмицин, пефлоксацин, тобрамицин, эртапенем. Может быть, предлагаемые препараты совершенно равнозначны по эффективности и безопасности? По крайне мере так и считает авторский коллектив Руководства
[Рациональная антимикробная фармакотерапия, 2003, с.30].
Гнойно-деструктивные формы пиелонефрита предполагают несколько другой подход. В дополнение к уже упоминавшимся цефотаксиму и пиперациллину/тазобактаму, авторский коллектив в качестве препаратов первого ряда рекомендует амоксициллин/клавуланат, гентамицин,
тикарциллин/клавуланат, цефуроксим и даже цефазолин в сочетании с гентамицином. Как альтернатива предлагаются карбапенемы и фторхинолоны.
Кроме того, «при неэффективности указанных режимов терапии к лечению может быть присоединен ванкомицин».
Руководство «Рациональная фармакотерапия в урологии» (2006) в целом содержит сходные рекомендации по антибактериальной терапии пиелонефрита.
Базовыми препаратами являются фторхинолоны.
Авторский коллектив издания «Национальное руководство по нефрологии» (2009) в качестве «основы антибактериальной терапии острого пиелонефрита» рекомендует аминопенициллины как ингибиторзащищенные,
так и незащищенные, а также цефалоспорины всех поколений. Для лечения осложненных форм пиелонефрита рекомендованы аминогликозиды и фторхинолоны. Обращается особое внимание на целесообразность ступенчатой терапии, при которой препарат сначала назначают парентерально, а затем по
25
стабилизации состояния пациента переходят на пероральные лекарственные формы [Национальное руководство по нефрологии, 2009].
Учебное издание «Нефрология» под редакцией Шилова Е.М. (2007) для эмпирической терапии хронического пиелонефрита рекомендует фторхонолоны - 5 препаратов II поколения и левофлоксацин, а также амоксициллин/клавуланат. Альтернативными лекарственными средствами являются сульфаметоксазол/триметоприм и пероральные цефалоспорины II-III
поколения.
Лечение «осложненных форм пиелонефрита» требуется тех же ингибиторзащищенных аминопенициллинов и фторхинолонов, но уже в парентеральных лекарственных формах. Как альтернатива рассматриваются антисинегнойные цефалоспорины пенициллины, карбапенемы и гентамицин в режиме монотерапии [Нефрология, 2007, с.379-399].
Руководство «Рациональная фармакотерапия в нефрологии» (2006)
содержит практически идентичные с «Нефрологией» рекомендации по лечению различных форм пиелонефрита.
«Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (2007)
выражает мнение Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ): для лечения пиелонефрита препаратами выбора являются фторхинолоны II-III поколений.
Вероятно, все они равны по эффективности и безопасности.
В списке альтернативных препаратов представлены большинство цефалоспоринов от II до IV поколения, карбапенемы, включая эртапенем,
амоксициллин/клавуланат, а также сочетание ампициллина с аминогликозидами II-III поколения. Длительность терапии острого или обострения хронического пиелонефита 10-14 сут.
Особые схемы разработаны для гнойно-деструктивных форм пиелонефрита. Кортикальный абсцесс почки предполагается лечить оксациллином или цефазолином, а при подозрении на MRSA - ванкомицином
26
или линезолидом. Абсцесс медуллярного вещества почки является показанием к применению фторхинолонов. Как препараты резерва рассматриваются цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, аминопенициллины ингибиторзащищенные и незащищеные, причем последние предполагается использовать в сочетании с гентамицином или амикацином. [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.285-289]. По мнению авторов, схемы эмпирической терапии кортикального и медуллярного абсцессов должны различаться диаметрально. Первая имеет четкую антиграмположительную направленность, вторая - широкого спектра, однако с выраженным антиграмотрицательным акцентом. Однако за кадром осталась методика точной, быстрой и малоинвазивной диагностики вышеупомянутых вариантов абсцесса почки. На сегодняшний день она разработана недостаточно,
поэтому в реальной клинической практике никто не лечит абсцесс почки оксациллином и цефазолином. Остается второй путь, но выбор очень обширен
– от ампициллина до карбапенемов.
Обратим внимание на рекомендуемую длительность лечения – 4-6 недель.
Из этого следует, что больной после экстренного оперативного вмешательства по поводу гнойно-деструктивного пиелонефрита должен получать антибактериальные средства в течение 28-42 суток. Может быть, авторы рекомендуют абсцесс почки лечить консервативно?
Изданный в 2010 году под эгидой Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапиии (МАКМАХ) и
НИИ антимикробной химиотерапии «Справочник по антимикробной терапии» в части терапии неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы содержит практически идентичную предыдущему Руководству информацию. Отличия заключаются в рекомендации эртапенема для стартовой терапии уросепсиса, а также в качестве препарата второго ряда при лечении острого неосложненного
27
пиелонефрита при неэффективности фторхинолонов и неантисинегнойных цефалоспоринов [Справочник по антимикробной терапии, 2010].
В 2006 году вышло в свет практическое руководство «Сепсис в начале XXI
века» под редакцией Савельева В.С., Гельфанда Б.Р., изданное на основе рекомендаций Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям [Сепсис в начале XXI века, 2006]. Предусмотрено деление на препараты выбора и альтернативные средства. Для лечения сепсиса,
являющегося осложнением пиелонефрита, в качестве базовых препаратов рекомендуются фторхинлоны II поколения офлоксацин, пефлоксацин, а также цефотаксим и цефтриаксон. Как альтернатива рассматриваются:
левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин.
Нозокомиальный сепсис, имеющий источником почку, требует стартового назначения только цефепима или карбапенемов [Сепсис в начале XXI века, 2006]. В отличие от Российской Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапиии, мнение которой отражено в двух рассмотренных выше изданиях, Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям, представляющая руководство «Сепсис в начале
XXI века» (2006), не считает целесообразным принимать во внимание возможность грамположительного сепсиса, «имеющего источником почку».
Эта Ассоциация рекомендует в данной клинической ситуации только антибактериальные средства, ориентированные против грамотрицательной флоры – цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны и карбапенемы.
В российском «Национальном руководстве по урологии» (2009) в качестве базовых препаратов для лечения пиелонефрита предлагаются ципрофлоксацин,
левофлоксацин, цефалоспорины III поколения, ингибиторзащищенные аминопенициллины. При лечении обструктивного пиелонефрита показаны
«антибиотики широкого спектра, активные против P. aerugenosa, семейства
Enterobacteriacae, Enterococcus spp.» Рекомендуются ингибиторзащищенные
28
аминопенициллины и антисинегнойные пенициллины в комбинации с аминогликозидами, цефалоспорины III поколения, ципрофлоксацин,
левофлоксацин, карбапенемы и даже азтреонам,
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств пополняется и переиздается ежегодно, являясь по сути своей национальным формуляром. В частности, ХIII выпуск Руководства (2012) для лечения неосложненных инфекций мочевых путей предлагает использовать фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–III поколений;
для лечения осложненных инфекций – цефалоспорины III-IV поколения в сочетании с аминогликозидами, карбапенемы, [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств …, 2012].
Никаких существенных отличий от более ранних выпусков по вопросу лечения пиелонефрита в этом издании не прослеживается [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств …, 2009].
Сложен вопрос о целесообразности применения фторхинолонов III-IV
поколения для лечения пиелонефрита. Они периодически фигурируют в различные рекомендациях. Однако в качестве резервного антибиотика они выступать не могут по причине недостаточно высокой активности в отношении полирезистентных грамотрицательных палочек, для базового препарата -
неприемлемо дорогостоящи. Поэтому их фактическое применение в повседневной урологической практике ограничено.
С.В. Сидоренко (2010) не разделяет мнение о целесообразности применения «новых» фторхинолонов, в частности моксифлоксацина, для лечения пиелонефрита. Согласно С.В. Сидоренко моксифлоксацин более показан для эмпирической терапии пневмонии, обострений хронической обструктивной болезни легких, синусита. Перспективы расширения показаний для применения фторхинолонов IV поколения, к которым относится моксифлоксацин, связаны с наличием у него антианаэробной активности, что
29
актуально, например, при интраабдоминальных инфекциях. [Сидоренко С.В., 2010, с.29-34].
Яковлев С.В. и Яковлев В.П. (2009) в качестве эмпирической стартовой терапии острого и обострения хронического пиелонефрита рекомендуют фторхинолоны II поколения. Выбор альтернативных лекарственных средств весьма широк: цефалоспорины III поколения, амоксициллин/клавуланат,
эртапенем [Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2009, 82с.].
Большим авторитетом в среде урологов пользуются Рекомендации Европейской урологической ассоциации. В Рекомендациях 2010 года для стартовой эмпирической терапии неосложненного пиелонефрита выбор сделан в пользу ципрофлоксацина, левофлоксацина и пероральных цефалоспоринов III
поколения, однако при «тяжелой степени» пиелонефрита также можно воспользоваться парентеральными цефалоспоринами III поколения,
практически всеми антисинегнойными препаратами и ингибиторзащищенными аминопенициллинами [Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2010].
Для лечения осложненных инфекций мочевых путей Европейская урологическая ассоциация рекомендует фторхинолоны с преимущественно почечным путем выведения, ингибиторзащищенные аминопенициллины,
цефалоспорины II-III поколений, за исключением антисинегнойных,
аминогликозиды (без уточнения поколения) в режиме монотерапии, а также эртапенем. Как препараты второго ряда при неэффективности базовых, а также
«в тяжелых случаях» могут рассматриваться фторхинолоны, если они ранее не применялись, антисинегнойные цефалоспорины III поколения, карбапенемы, а
также комбинации аминогликозидов с ингибиторзащищенными пенициллинами.
Европейские рекомендации 2010 года по сравнению с отечественными имеют одно принципиально важной отличие. А именно негативный перечень,
30