диссертации / 70
.pdfГлава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1Определение пиелонефрита
Внастоящее время существует несколько определений пиелонефрита. В
современной урологии наибольшей популярностью пользуются определение,
предложенное Н.А. Лопаткиным (1977). «Пиелонефрит – неспецифический инфекционно-воспалительный процесс, при котором одновременно или последовательно поражаются паренхима и лоханка почки (преимущественно интерстициальная ткань)».
В нефрологической среде взгляд на сущность пиелонефрита несколько иной. В частности, М.Я. Ратнер (1987) расценивала пиелонефрит как один из вариантов тубулоинтерстициального нефрита, отличительным признаком которого является бактериальная этиология [Цит. по: Шулутко Б.И., 2002].
Мнение М.Я. Ратнер (1987) в целом разделяет один из ведущих отечественных патоморфологов В.В. Серов (1987), согласно которому пиелонефрит есть
«инфекционно опосредованное тубулоинтерстициальное воспаление при персистировании инфекта».
1.2 Социальная значимость пиелонефрита
Острый пиелонефрит является самым частым заболеванием почек. В
Российской Федерации частота этого заболевания составляет 0,82-1,46 на 1000
взрослого населения при этом ежегодно в России регистрируется 0,9-1,3 млн новых случаев. Женщины молодого и среднего возраста болеют примерно в 6
раз чаще мужчин аналогичного возраста. У женщин встречается как первичный, так и вторичный пиелонефрит. У мужчин первичный необструктивный пиелонефрит представляет собой редкость, и, как правило,
отмечается у лиц, страдающих иммунодефицитами [Шилов Е.М., 2007; Chivima B. 2014; Bhat RA 2013; Castner D. A 2013].
11
По оценкам НИИ урологии пиелонефрит занимает второе место в структуре урологической заболеваемости - 11,1% [Лопаткин Н.А., Мартов А.Г.,
2002].
Сходное распределение заболеваемости пиелонефритом относительно пола прослеживается в других странах. Так в США ежегодно выявляется 250
тыс. новых пиелонефрита среди женщин и лишь 10 тыс. среди мужчин [Talan D.A., Stamm W.E., Hoton T.M., 2000, 1583-90].
В Корее уровень заболеваемости оценивается в 35,7 случаев на 10000
населения [Ki M. 2004], что существенно выше по сравнению с Россией.
По данным Европейской урологической ассоциации, острый пиелонефрит является самой частой нозокомиальной инфекцией мочевых путей [Johansen T.E., Cek M., Naber K., 2007, p.1100-11]. Смертность от острого пиелонефрита составляет 0,7%, существенно уступая смертности от внебольничной пневмонии [Foxman B. 2003, Foxman B 2014]. Но если острый пиелонефрит осложняется сепсисом или острой почечной недостаточностью, то, даже при адекватном лечении, смертность достигает 20% [Tanner S.M., 1992; Robets F.J. 1991; Ispahani P. 1987]. Вообще по результатам отечественных эпидемиологических исследований гнойно-деструктивные формы пиелонефрита и их осложнения, главным образом, инфекционно-токсический шок, занимают первое место среди причин смертности пациентов урологического профиля [Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., 2007, с.32-33; Prabhu A 2013].
1.3 Этиология и патогенез пиелонефрита
Существуют два пути проникновения возбудителя в почку – восходящий
(по просвету мочевых путей) и гематогенный. В подавляющем большинстве случаев имеет место восходящий путь инфицирования. При этом главную роль играют грамотрицательные возбудители – палочки семейства Enterobacteriacae,
реже Serratia spp., P aeruginosa [Lee YJ 2014; Foxman B 2014]. Последние чаще выделяются при хроническом рецидивирующем пиелонефрите, развившемся на
12
фоне мочекаменной болезни, аномалий развития почки или мочевых путей,
нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и мочеточников и т.д.[Гаджиева З.К
2013; Cappuccino L 2014; Lagacé-Wiens P.2014]. Грамположительная флора редко выступает в качестве возбудителя восходящего пиелонефрита, хотя стоит отметить, что в последнее время возросла роль Enterococcus spp. как возбудителя инфекции мочевых путей.
Гематогенный пиелонефрит в реальной урологической практике представляет собой редкое явление. Бактериемия, регулярно встречающаяся у пациентов урологического профиля, сама по себе не способна вызвать пиелонефрит в неизмененных почках. Нужны предрасполагающие факторы, в
частности, нарушение кровобращения в органе, значительное снижение иммунитета и т.д[М.А. Шевяков 2013]. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о возможности развития гематогенного пиелонефрита в интактной почке, что имело место при введении в кровь животного высокопатогенных штаммов Staphylococcus spp. [Лопаткин Н.А., 1977, 2002; Урология. Национальное руководство, 2009]. Отсюда следует, что при решении вопроса об эмпирической терапии пиелонефрита,
предположительно имеющего гематогенный генез, необходимо принимать во внимание не только грамотрицательные палочки, но и Staphylococcus spp.
При снижении иммунологической реактивности организма закономерно повышается вероятность инфекционно–воспалительных заболеваний любой локализации [Aswani SM. 2014]. Например, декомпенсация сахарного диабета привожит к пятикратному росту частоты острого необструктивного пиелонефрита по сравнению с общей популяцией, причем воспалительный процесс в почке протекает более активно, быстро переходя в гнойно-
деструктивную фазу [Лопаткин Н.А., 1977; 2002; Урология. Национальное руководство, 2009]. Другие заболевания, сопровождающиеся развитием иммунодефицита также влияют на частоту пиелонефрита и изменяют характер его течения [Spencer JD 2013].
13
При сопутствующей ВИЧ-инфекции в качестве возбудителей пиелонефрита наряду с грамотрицательными палочками, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., могут выступать и совершенно экзотические для урологии возбудители. Особенностью является повышенная частота выявления
Streptococcus spp. и Salmonella spp. Стрептококковые и, особенно,
сальмонеллезные поражения органов мочеполовой системы практически не встречаются у пациентов с условно нормальным иммунитетом. Кроме того, в
литературе имеются описания инфекционных поражений почек (которые не всегда правомерно трактовать как пиелонефрит), вызванных Cytomegalovirus, Mycobacteriaceae, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus. Описан случай быстро прогрессирующего кандидоза почки, который осложнился обструкцией верхних мочевых путей массами грибка, в результате чего у пациента развился гидронефроз. Однако, несмотря на такую предрасположенность, пиелонефрит занимает всего 6,5% среди оппортунистических инфекций у больных ВИЧ, не достигших стадии СПИД
(Kra O, Aba Y.T. et al, 2012). В отличие от сахарного диабета при ВИЧ-
инфекции клиническая картина пиелонефрита смазана. У части пациентов клинические проявления заболевания сводятся к неспецифическим симптомам интоксикации, а непосредственно поражение почек обнаруживается лишь при лабораторных исследованиях, что приводит в дальнейшем к формированию явлений почечной недостаточности без клинической верификации [Гоженко
A.И. и соавт., 2010].
Стафилококковые абсцессы почки у ВИЧ-инфицированных пациентов имеют склонность к длительному малосимптомному течению, при этом эффективность антибактериальных препаратов зачастую оказывается ниже ожидаемой. Иногда заболевание лишь снижает свою активность и медленно прогрессирует, даже не смотря на адекватное дренирование почки и проводимую согласно антибиотикограмме противомикробную терапию.
14
Развитие в исходе такого процесса пионефроза является абсолютным показанием к нефрэктомии.
При наличии аномалий развития почек и мочевых путей, мочекаменной болезни, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и других заболеваний,
нарушающих уродинамику, вероятность развития пиелонефрита повышается в
7–10 раз. Инструментальные инвазивные методы исследования, связанные с катетеризацией мочевых путей, увелисивают риск острый воспалительных
(ятрогенных) осложнений [Лопаткин Н.А., 1977; Руководство по урологии,
1998,].
1.4 Исследования антибиотикорезистентности основных возбудителей
пиелонефрита
Возбудителем первичного (необструктивного) пиелонефрита в большинстве случаев является E. Coli [Wi YM 2014; Лагун Л.В. 2013; Wang A
2013]. В Российской Федерации было проведено несколько крупных исследований чувствительности E. coli к антимикробным препаратам. UTIAP-I
(1998 год) - исследование штаммов E. coli, выделенных у больных с первичными циститами (130 пациенток). UTIAP-II и UTIAP-III (2005 год)
включали штаммы E. coli¸ выделенные у больных с циститом и пиелонефритом
(170 пациенток). Исследование ARIMB было посвящено изучению цистита у беременных.
Во всех исследованиях отмечена высокий процент резистентности E. coli к
ампициллину (33,1%) и сульфаметоксазол/триметоприму (19,4%). При этом резистентность к амоксициллину/клавуланату была на низком уровне - 0,8%.
Отмечен сравнительно высокий уровень резистентности к нефторированным хинолонам - 8,9%. Другие антибактериальные препараты имели высокую активность в отношении E. coli [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Рафальский В.В., Рохликов И.М., 2006, с.95-99; 2007, с.114-115].
15
При осложненных инфекциях мочевых путей выявлен небольшой процент штаммов, устойчивых к цефотаксиму (2,3%), цефепиму (1,4%) при этом не отмечено резистентности к карбапенемам, цефоперазон/сульбактаму,
фосфомицину. При остром осложненном пиелонефрите выявлен сравнительно высокий уровень устойчивости E. coli к фторхинолонам - к ципрофлоксацину
18,6%, к левофлоксацину - 15,7%, к норфлоксацину - 18,6% [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007; Рафальский В.В.,
Рохликов И.М., 2006, с.95-99; Рафальский В.В., Страчунский Л.С., 2006, с.3437; Wagenlehner F.M., Lunz J.C., Kees F., 2006].
В 2007 году были опубликованы результаты международного исследования ARESC, посвященного изучению распространенности и антибиотикорезистентности микроорганизмов, вызывающих неосложненные инфекции мочевых путей. Отмечено сохраняющееся преобладание грамотрицательных возбудителей над грамположительными. По данным российских клиник, принимавших участие в исследовании, соотношение составило 83,5%/16,5%. E. coli выявлялась в 72,3% случаев. Сводное распределение выглядит следующим образом: E. coli 76,3%, S. saprophyticus 3,8%, Klebsiella spp. 3,5%, Proteus spp. 3,1%, Enterococcus spp. 3,0%, Citrobacter 1%, P. aeruginosa 0,2%. Сохраняется очень высокая чувствительность негоспитальной E. coli к фосфомицину - 98,8%, в то время как в отношении фторхинолонов ситуация складывается не столь благоприятно. В России резистентность негоспитальной E. coli к ципрофлоксацину составила 8%,
однако за рубежом отмечается до 20,3% устойчивых штаммов. Эта тенденция ставит под сомнение целесообразность очень широкого применения фторхинолонов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, особенно в режиме стартовой эмпирической терапии.
Результаты исследования ARESC свидетельствуют о нецелесообразности применения для эмпирической терапии мочевых инфекций ампициллина,
сульфаниламидов и цефуроксима по причине повсеместного распространения
16
резистентных к ним штаммов [Аляев Ю.Л, Винаров А.З., 2007, с.15-16;
Перепанова Т.С., 2007, с.46-48].
В 2005 году было проведено исследование чувствительности возбудителей, вызвавших поражение мочевых путей у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Основным возбудителем пиелонефрита у этой осложненной категории больных, как и в общей популяции, является E. coli.
Данные по ее чувствительности также оказались соизмеримы общепопуляционными. Резистентность к ампициллину составила 29,3,% к
сульфаметоксазол/триметоприму - 16%. Другие антибактериальные препараты
-цефалоспорины II-IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы,
аминогликозиды, фосфомицин - показали приемлемую для эмпирического применения эффективность [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].
Результаты всех приведенных исследований отражают активность антибактериальных препаратов в отношении негоспитальных штаммов возбудителей.
Как следует из многоцентровых исследований, уже более 20 лет P. aeruginosa является одним из наиболее значимых возбудителей в отделениях интенсивной терапии. Исследования текущего состояния антибиотикорезистентности неферментирующей флоры, к которой относится P. aeruginosa крайне актуальны и для урологии, так как эти возбудители нередко выделяются из мочи пациентов, страдающих вторичным пиелонефритом, реже циститом на фоне рецидивирующего нефролитиаза, нейрогенной дисфункции мочевых путей, аномалий развития органов мочеполовой системы. Уровень антибиотикорезистентности P. aeruginosa постоянно возрастает. Еще в 10 лет назад (1995-1996 гг) результаты исследования NPRS свидетельствовали о
89,3%-ой чувствительности P. aeruginosa к цефтазидиму, 84,8%-ой чувствительности к ципрофлоксацину. Активность амикацина в отношении P. aeruginosa (93,1%) даже несколько превосходила актиавность имипенема
17
(92,7%) [Состояние антибиотикорезистентности…, 1997]. Но уже через 6 лет распространенность резистентных к имипенему штаммов возросла до 22,9%, а
к ципрофлоксацину - до 32,8%. Однако чувствительность P. aeruginosa к
цефтазидиму и амикацину сущемственно не изменилась [Страчунский Л.С. и
соавт., 2003, с.35-46].
Отечественное многоцентровое исследование «РЕЗОРТ», проведенное в
2002-2004 годах, подтвердило тенденцию к дальнейшему распространению полирезистентных штаммов P. aeruginosa и Klebsiella spp. Согласно полученным результатам, P. aeruginosa, выделенная в реанимационных отделениях стационаров высокой резистентностью ко всем антибактериальным препаратам за исключением полимиксина В (5,8%), который в настоящее время отсутствует на российском рынке. На втором месте по антисинегнойной активности как были, так и остаются карбапенемы. Резистентность к меропенему составила 41,4%, к имипенему - 39,0%. Цефалоспорины в целом отличались весьма умеренной активностью в отношение P. aeruginosa.
Наиболее активным цефалоспорином оказался цефтазидим (III поколение),
однако практически половина штаммов P. aeruginosa к нем оказалась устойчивой (резистентность 47,9%). Цефалоспорин более позднего, IV
поколения цефепим продемонстрировал даже более низкие результаты – резистентсноть составила 58,6%. Активность фторхинолонов в отношение P. aeruginosa оказалась низкой - менее 35% [Руднов В.А., 2005, с.485-490.;
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].
В отношении госпитальных штаммов Klebsiella spp. высокую активность показали только карбапенемы – более 98%. Резистентность Klebsiella spp. к
другим антибактериальным средствам в отделениях интенсивной терапии в десятки раз выше. Сравнительно низок уровень резистентности госпитальных штаммов Klebsiella spp. к цефоперазону/сульбактаму - 11,2%, к левофлоксацину
- 21,2% и к амикацину - 23,3%. Очень невысокую активность показали цефалоспорины III-IV поколений - резистентны от 47,4% до 70,2% штаммов. К
18
ципрофлоксацину устойчиво 38,1% штаммов Klebsiella spp., к
амоксициллину/клавуланату - 39,3% [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Решедько Г.К. и соавт., 2008,
с.96-112].
По данным В.А. Руднова доля штаммов P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью в отделениях интенсивной терапии г.
Екатеринбурга резко возросла еще в 2005 году. К цефтазидиму было резистентно до 42,8% штаммов, к имипенему - до 36%, к амикацину - до 56,2%.
Ципрофлоксацин практически потерял свое значение как препарат резерва - к
нему было устойчиво 82,1% штаммов. В.А. Руднов рекомендует начинать терапию инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, в частности, пиелонефрита, предположительно вызванного P. aeruginosa или другими полирезистентными грамотрицательными возбудителями с цефтазидима, цефепима или с цефоперазона. Однако при наличии признаков септического процесса препаратом выбора должен быть меропенем. Автор рекомендует при отсутствии противопоказаний, таких как тяжелая хроническая почечная недостаочность, применять антисинегнойные препараты в максимально разрешенных – до 6 г/сут цефтазидима или цефепима, до 3 г/сут меропенема [Руднов В.А., 2005, с.485-490.].
Аминогликозиды традиционно применяются для подавления грамотрицательных возбудителей, в том числе и с множественной лекарственной устойчивостью, причем как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Однако рандомизированные исследования,
которые могли бы продемонстрировать преимущества аминогликозидов или комбинированных схем с их участием перед монотерапией беталактамами,
отсутствуют. Отсутствуют четкие доказательства повышения выживаемости пациентов и торможения формирования лекарственной устойчивости. По мнению ряда авторов, комбинированная терапия, включающая аминогликозиды и карбапенемы, может оказаться выходом из ситуации, когда выделенный
19
грамотрицательный возбудитель демонстрирует резистентность ко всем карбапенемам, антисинегнойным цефалоспоринам и пенициллинам, а также к аминогликозидам и фторхинолонам [Руднов В.А., 2005, с.485-490.; Попов С.В.
2013; Твердой В.Е. 2012; Zasloff M 2013].
Грамположительная флора обычно не определяет эпидемиологическую обстановку в урологическом стационаре. Однако Staphylococcus spp. и
Enterococcus spp. могут выступать в роли суперинфекции у тяжелых больных.
Лечение инфекционно-воспалительных процессов, вызванных этими возбудителями, сопровождается затрудняется необходимостью их четкой диагностики, так как подавляющее большинство применяемых в урологической практике антибиотиков, включая резервные, лишены антиэнтерококковой и антиMRSA активности [Ahsaini M 2013; Takhar SS 2013]. Согласно данным отечественного многоцентрового исследования 49,9% выделенных в отделениях интенсивной терапии штаммов S. aureus были метициллино(оксациллино)резистентными, причем колебания в частоте встречаемости MRSA в зависимости от лечебно-профилактического учреждения были очень выраженными – от 0 до 86,7%. Высокую активность в отношении Staphylococcus spp. продемонстрировали гликопептиды, мупироцин,
линезолид и фузидовая кислота. Однако штаммы S. aureus, выделенные в стационарах оказались в значительной мере резистентным к линкозамидам
(57,9-60%), макролидам (52,8%) и фторхинолонам (59,2-75,5%) [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].
Отечественные исследования, проведенные в 2003-2004 годах, показали,
что абсолютной активностью в отношении Enterococcus spp. обладал только линезолид, препарат из группы оксазалидинонов. Промежуточная чувствительность, а также устойчивость к терапевтическим дозировкам ванкомицина отмечено лишь у единичных штаммов Enterococcus spp. Однако резистентность к аминопенициллинам отмечена у 92% штаммов E. faecium и
лишь у 3% штаммов E. faecalis. В среднем к аминопенициллинам устойчиво
20