диссертации / 70

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

на правах рукописи

АЛЕКСАНДРОВ НИКОЛАЙ СЕРГЕЕВИЧ

Оптимизация антибактериальной терапии больных пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни

14.01.23 - урология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Яровой Сергей Константинович

Москва – 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений………………………………………………………………….5

Введение……………………………………………………………………………...6

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Определение пиелонефрита………………………………………………...…11

1.2.Социальная значимость пиелонефрита.…………………...............................11

1.3Этиология и патогенез пиелонефрита…………………………….………..…12

1.4Исследования антибиотикорезистентности основных возбудителей пиелонефрита…………………………………………………...………….…...15

1.5Выбор антибактериального препарата для эмпирической терапии различных форм пиелонефрита……....……………………..……………………….…......24

1.6«Неантибактериальные» эффекты противомикробных средств ………..…..34

1.7Иммунный ответ и роль цитокинов в его регуляции………………………..35

1.8Иммуномодулирующая активность антибактериальных препаратов………………………………………………………………………42

1.9Противовоспалительная активность антибактериальных препаратов………………………………………………………………………43

1.10 Детоксицирующая активность антибактериальных препаратов……………………………………………………………………....47

1.11 Новые антибактериальные препараты в современной урологической практике………………………..………………………………………………..48

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1.Сводные данные по числу включенных в исследования больных………..58

2.2.Описания материальной части отдельных исследований

2

2.2.1 Исследование иммунотропных свойств типичных представителей основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro…………………………………………………………………………..….61

2.2.2. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического обструктивного пиелонефрита при использовании ципрофлоксацина,

цефтриаксона, меропенема……………………………………………………63

2.2.3.Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к тигециклину…………………………………………………………………….64

2.2.4.Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов,

страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro…………………………………………………………………….65

2.2.5. Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах периферической крови у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН……………………....66

Глава 3. Исследование иммунотропных свойств типичных представителей основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro……………..68

Глава 4. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического обструктивного пиелонефрита при использовании ципрофлоксацина,

цефтриаксона, меропенема……………………………………………………77

Глава 5. Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к тигециклину…………………………………………………………….…….83

Глава 6. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов,

страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro………………………………………………………………....…90

3

Глава 7. Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах периферической крови у пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН………………………93

Выводы…………………………………………………………………………...…96

Практические рекомендации……………………………………………………...98

Список литературы……………………………………………………………......99

4

Список сокращений

COX-2 - Циклооксигеназа-2

G-CSF - Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GMCSF - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

IgG - Иммуноглобулины класса G

IgМ - Иммуноглобулины класса М

M-CSF - Макрофагальный колониестимулирующий фактор

MRCE - метициллинрезистентный эпидермальный стафилококк mRNA - Матричная рибонуклеиновая кислота

MRSA метициллинрезистентный золотистый стафилококк

VRE – устойчивый к ванкомицину энтерококк

VRSA ванкомицинрезистентный золотистый стафилококк

VRSE ванкомицинрезистентный эпидермальный стафилококк ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ИЛ - интерлейкин ПГ-Е2 - простагландин Е2

СПИД - Синдром приобретѐнного иммунного дефицита ФНО-α Фактор некроза опухоли - альфа ХПН - хроническая почечная недостаточность

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Пиелонефрит — инфекционно-воспалительный процесс почек, когда одновременно или последовательно поражаются паренхима и лоханка почки

[Лопаткин Н.А., 2009]. По данным ряда исследователей, острый пиелонефрит диагностируется у 8-12% больных в урологическом стационаре [Локшин К.Л.,

2012; Шевяков М.А., 2013; Ragnarsdottir B, 2011]. Несмотря на разработку новых лекарственных препаратов, медикаментозная терапия пиелонефрита вплоть до настоящего времени остается одной из основных проблем урологии.

Если тактика хирургического лечения острого обструктивного пиелонефрита, а также гнойно-деструктивных форм этого заболевания разработана детально и в целом никем не оспаривается, то с терапевтической составляющей ситуация обратная. В основе медикаментозного лечения всех форм пиелонефрита лежат антибактериальные препараты, обоснованный выбор которых все еще является предметом непрекращающейся научной дискуссии

[Андрюхин М.И., 2011; Твердой В.Е., 2012; Li L, 2011; Melican K, 2011].

Можно отметить два принципиально разных пути повышения эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита: внедрение в клиническую практику новых препаратов и совершенствование использования уже имеющих лекарственных средств.

Одним из направлений, позволяющих повысить эффективность терапии, не прибегая к новейшим препаратам резерва, является учет и использование иммунотропных свойств антибиотиков.

В настоящее время установлено влияние противомикробных средств на иммунную систему. Некоторые из иммунологических эффектов антибактериальных препаратов достаточно ярки и хорошо изучены, как,

например, иммуномодулирующие свойства макролидов и нитроимидазолов,

6

другие – все еще являются предметом изучения [Симонов С.С., 2007;

Giamarellos-Bourboulis E.J., 2008].

Основная проблема большинства исследований, посвященных этому аспекту фармакологии, состоит в сложности адаптации полученных результатов в клинической практике. Поэтому актуальным является изучение связи иммунологических и клинических эффектов наиболее часто применяемых в урологической практике антибактериальных средств.

Что касается разработки и внедрения в клиническую практику новых антибактериальных средств, то, несмотря на очевидную необходимость и клиническую востребованность, этот процесс идет крайне медленно.

Выпускаемые на рынок лекарственные препараты в большинстве случаев относятся к уже известным фармакологическим группам, то есть представляют собой более или менее усовершенствованные аналоги существующих антибактериальных препаратов [McKeage K., 2008]. Поэтому особый интерес представляют антибактериальные препараты новых фармакологических групп.

В 2010 году на отечественном рынке появился антибактериальный препарат тигециклин, относящийся к новой фармакологической группе глицилциклинов

[Андреева И.В., 2010; James E., Monique P., 2005]. Сведения литературы по применению этого препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы ограничены, что свидетельствует о целесообразности проведения дальнейших исследований. В частности,

актуальным является изучение чувствительности основных уропатогенов к данному препарату, а также исследование его иммунотропных свойств, что может оказаться полезным при разработке схем персонализованной терапии пациентов, страдающих пиелонефритом и другими инфекционно-

воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы.

7

Цель исследования

Оптимизация терапии больных обструктивным пиелонефритом на фоне

мочекаменной болезни с учетом иммуномодулирующих свойств

антибактериальных препаратов.

Задачи исследования:

1.Провести сравнительный анализ функциональной активности

(цитокинопродукция) мононуклеарной фракции клеток периферической крови у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов, страдающих хроническим пиелонефритом, осложненным хронической почечной недостаточностью (ХПН) на фоне мочекаменной болезни.

2. Определить влияние ряда антибактериальных препаратов (фторхинолон II

поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения - цефтриаксон,

аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем - меропенем, гликопептид

- ванкомицин) на цитокинопродукцию мононуклеаров периферической крови у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с хронической почечной недостаточностью на фоне мочекаменной болезни.

3.Провести сравнительный анализ клинической эффективности антибактериальных препаратов с учетом их иммуномодулирующих свойств при лечении обострения хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни.

4.Изучить чувствительность основных возбудителей пиелонефрита к новому препарату группы глицилциклинов - тигециклину.

5.Оценить иммуномодулирующую активность тигециклина на модели индуцированной цитокинопродукции мононуклеаров в периферической крови у пациентов с пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни.

8

Научная новизна

Впервые оценено влияние ряда антибактериальных препаратов

(фторхинолон II поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения -

цефтриаксон, аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем -

меропенем, гликопептид - ванкомицин) на экспрессию и продукцию цитокинов клетками мононуклеарной фракции периферической крови пациентов с нормальной функцией почек и с хроническим обструктивным пиелонефритом,

осложненным ХПН.

Впервые выявлена достоверная корреляция между иммуномодулирущими свойствами антибактериальных препаратов и временем достижения ремиссии у пациентов, страдающих обострением хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни.

Оценена чувствительность основных уропатогенов к первому представителю группы глицилциклинов тигециклину.

Практическая значимость

Выявлено снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток при хроническом обструктивном пиелонефрите, осложненном ХПН, по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек

(контрольная группа), что должно учитываться при разработке тактики медикаментозного лечения пиелонефрита на фоне сниженной функции почек.

При лечении пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни иммунологически обоснованным является применение фторхинолонов II

поколения по сравнению с цефалоспоринами III поколения.

Выявленная высокая чувствительность основных уропатогенов к тигециклину позволяет рекомендовать этот препарат для применения в урологической практике.

9

Внедрение результатов работы

Разработанные схемы терапии внедрены в клиническую практику городской клинической больницы №29 Департамента здравоохранения города Москвы, Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объем диссрертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, одной главы собственных экспериментальных и клинических исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 42 отечественных и 96 зарубежных источника литературы, приложения. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 10 рисунками.

10