диссертации / 48
.pdfИзвестно несколько факторов, оказывающих влияние на смертность от инсульта в раннем периоде. К ним относятся среди прочего возраст и тяжесть инсульта. Пожилой возраст на момент первого инсульта независимо связан с высокими показателями смертности в течение 30 дней [142; 181]. T.C. Collins
и соавт. сгруппировали пациентов с ИИ по возрасту: до 45 лет (2,4%), 45–54
года (10,3%), 55–64 года (21,9%), 65–74 года (39,1%) и 75 лет и старше
(26,3%) [138]. Фактором риска, связанным с наиболее высоким риском смертности в течение 30 дней являлся пожилой возраст (75 лет и старше) (ОР
4,47; 95% ДИ 3,03–6,60). В ходе исследования, включашего 469 пожилых пациентов (средний возраст 80 лет), 130 обследуемых (27,7%) умерли в течение 30 дней после инсульта [267]. Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что смертность в краткосрочном периоде связана с возрастом, изменением уровня сознания, застойной сердечной недостаточностью.
Степень тяжести инсульта на момент поступления является признанным прогностическим фактором смертности. Проведены исследования нескольких клинических показателей, отражающих тяжесть неврологических нарушений и позволяющих прогнозировать клинический исход. Уровень сознания является основным клиническим прогностическим фактором ранней смертности в значительном числе проведенных исследований [140; 170]. Дисфагия и повышение температуры тела также используются в качестве прогностических факторов для смертности в течение 30 дней после инсульта [126; 255]. Исследования прогностических моделей, учитывающих выраженность двигательных нарушений,
практически не встречаются. В ходе проведенных ранее исследований балл по шкале NIHSS, являющейся валидизированным методом оценки исходной тяжести инсульта, достаточно точно позволяет прогнозировать клинический исход в течение 3 мес после инсульта [131; 256].
Низкий уровень АД, повышение ПД, повышение уровня мочевины в
сыворотке крови у пациентов с диабетом, гипергликемия у пациентов без
21
диабета, а также наличие фибрилляции предсердий связаны с худшим клиническим исходом и повышенной смертностью в течение 3 мес после инсульта [159; 183; 207; 235; 237]. Тем не менее следует учитывать, что повышенный уровень глюкозы крови и фибрилляция предсердий могут иметь связь с возрастом и/или с тяжестью инсульта, в связи с чем их влияние на смертность может не быть независимым.
Результаты исследований демонстрируют, что КТ и перфузионно-
диффузионно взвешенная МРТ в раннем периоде позволяют прогнозировать летальный исход у пациентов с обширными инфарктами в бассейне средней мозговой артерии [118; 245]. Обнаружение ранних признаков ишемии паренхимы на КТ, а также окклюзии проксимального сосуда при проведении КТили МРТ-ангиографии выявляет значимую связь с показателями смертности в 30-дневный период в ходе исследования, проведенного K. Nedeltchev и соавт. (2010) [206]. Однако в ходе многофакторного анализа независимых рентгенологических прогностических факторов обнаружено не было. Очевидно, что существует тесная взаимосвязь между степенью тяжести инсульта по шкале NIHSS и вышеописанными результатами визуализационных исследований. Взаимосвязь между окклюзией проксимальных сосудов и баллом по шкале NIHSS в остром периоде инсульта была продемонстрирована ранее [154].
Помимо коморбидных заболеваний на прогноз инсульта могут влиять различные клинико–лабораторные показатели, такие как СРП,
гипергликемия и др.
1.2. Нарушение тканевого метаболизма и дисбаланс свободнорадикальных процессов при остром инсульте
Окислительный (оксидантный, оксидативный) стресс представляет собой нарушение баланса продукции свободных радикалов и механизмов антиоксидантного контроля, приводящее к избыточному образованию свободных радикалов, активных форм кислорода (АФК) и активации
перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего развиваются такие
22
процессы, как деструкция и деполяризация клеточных мембран, воспаление,
дифференцировка, пролиферация, ремоделирование, гипертрофия, апоптоз и некроз [1; 80; 82].
СРП являются общебиологическим механизмом защиты и повреждения тканей. При отсутствии патологии они принимают участие в различных энергетических процессах, транспорте электронов в цепи дыхательных митохондрий, пролиферации и дифференцировке клеток, а также в регуляции активности ферментов и др. СРП необходимы при любом воспалительном процессе, связанном с продукцией АФК фагоцитами [168; 169; 265]. Данная функция фагоцитов необходима для уничтожения бактерий, однако при увеличении потребления кислорода вместо восстановления О2 до Н2О в митохондриях преимущественно генерируются АФК [197]. Излишнее количество АФК инициирует свободнорадикальное ПОЛ, что приводит к повреждению мембран клеток. При избытке свободных радикалов нарушается транспорт электронов в митохондриальной цепи, разобщается окислительное фосфорилирование под действием ПОЛ, что ведет к дефициту энергии, кроме того изменяются функции ферментов, углеводов и белков, в
том числе белков ДНК и РНК. Все это приводит к тому, что клетки утрачивают способность выполнять свои функции и делиться, появляются аномальные белки и стимулируются вторичные деструктивные процессы.
Все вышеперечисленные нарушения приводят к гибели клетки [63; 73].
Процесс свободнорадикального окисления признан общебиологическим механизмом при развитии любого вида патологического процесса [63; 68; 73; 84]. Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях,
неправильном функционировании различных систем организма [10; 29; 151; 218].
В период ишемии головного мозга острый недостаток кислорода и
глюкозы приводит к тому, что нейроны не могут синтезировать достаточное
23
количество АТФ путем окислительного метаболизма. Недостаток энергии приводит к гибели нейронов под воздействием различных механизмов,
основным их которых является оксидантный стресс [198; 241]:
неэффективное функционирование ионных насосов приводит к накоплению в клетке ионов Na+ и Ca2+, что, в свою очередь, приводит к набуханию клетки и ее некрозу [8; 33; 100]. Кроме того, эти ионы приводят к деполяризации пораженных нейронов, что вызывает избыточное высвобождение эксайтотоксичного нейротрансмиттера глутамата. Активация глутаматных рецепторов усиливает метаболические нарушения и некроз [161], а также подстегивает образование АФК путем стимуляции прооксидантных ферментов. Нейрональная синтаза оксида азота [nitric oxide synthase 1 (NOS1)] или нейрональная NOS, является Ca2+-зависимым ферментом, таким образом, фермент активируется при перегрузке Ca2+, наблюдаемой в ходе ишемии [129]. Расположенные рядом нейроны и ненейрональные клетки также содержат Ca2+-зависимые прооксидантные ферменты (например,
ксантиноксидазу) или независимые от Ca2+ ферменты [например,
циклооксигеназу 1 (ЦОГ1), ЦОГ2 и NAD(P)H-оксидазу], что ведет к образованию О2●- в ишемизированном головном мозге [198]. Супероксид,
NO● и ONOO- окисляют липиды, белки и ДНК, вызывая гибель расположенных вокруг нейронов путем некроза, и развивая оксидантный стресс [128; 197].
Большее количество АФК образуется после периода ишемии, когда возобновляется кровоток (реперфузия) и возрастает парциальное давление кислорода в тканях головного мозга [37]. Образующиеся большие количества О2●- участвуют в отсроченном некрозе нейронов в области,
окружающей область инфаркта [128; 129; 133]. Еще одним важным эффектом реперфузии является индукция апоптоза под воздействием АФК через окислительно-восстановительные сигналы [161; 252], что вносит вклад в отсроченную гибель нейронов, происходящую в течение нескольких часов
или дней после ИИ. В настоящее время продолжаются споры о том, приводит
24
ли повреждение митохондрий к утечке АФК из электрон-транспортной цепи в цитозоль или происходит обратный процесс (т.е. АФК образуются в цитозоле и приводят к оксидантному повреждению митохондрий) [218].
Вероятно, оба процесса вовлечены в механизм повреждения нейронов [265].
Выключение нейрональной NOS приводит к уменьшению повреждения головного мозга на различных экспериментальных моделях инсульта, что свидетельствует в поддержку роли NO● в повреждении головного мозга в процессе ишемии–реперфузии. «Нокаутные» по гену супероксиддисмутазы
(СОД) животные демонстрируют образование более обширных очагов ишемии, в то время как гиперэкспрессия СОД обладает защитными свойствами [129]. Подавление NAD(P)H-оксидазы оказывает нейропротекторное действие в отношении ишемии–реперфузии у песчанок,
уменьшая перекисное окисление липидов в гиппокампе [254]. Эти результаты также подтверждают гипотезу о том, что оксидантный стресс и О2●- участвуют в повреждении головного мозга при инсульте. Повреждение под воздействием АФК и активных форм азота (АФА) становится еще более выраженным при ослаблении эндогенных антиоксидантных систем. Таким образом, лечение антиоксидантами может предотвратить отсроченную гибель нейронов, тем самым улучшая выживаемость и снижая смертность [6; 7; 13; 39; 44; 68; 83; 84; 103; 139; 155; 190; 231; 257; 264].
Наличие свободных радикалов можно определить в ткани головного мозга напрямую, однако их концентрация слишком мала, а период полураспада слишком короток, что значительно затрудняет их измерение. Именно поэтому, в большинстве исследований образование свободных радикалов оценивают непрямыми методами, определяя, например, степень необратимого повреждения биологических макромолекул или уровень потребления эндогенных антиоксидантов низкой молекулярной массы. В
связи с вышеуказанными затруднениями в ходе исследований у человека определяют наличие окисленных молекул или антиоксидантов в крови, моче
или спинномозговой жидкости (СМЖ) в первые дни после инсульта.
25
В ходе нескольких исследований описано повышение уровня маркеров перекисного окисления липидов у пациентов с инсультом, таких как реактанты с тиобарбитуровой кислотой (TBARS) [71; 76; 82; 85; 110; 148],
основным из которых является МДА [65; 74; 77; 80; 99; 143], и пероксидов липидов (LOOH) [217] в плазме, эритроцитах или крови. M. Alexandrova и
соавт. (2004) продемонстрировали усиление внеклеточного образования свободных радикалов периферическими фагоцитами у пациентов с тяжелым инсультом [110].
МДА –один из конечных продуктов ПОЛ, а также окислительного расщепления жирных кислот. Данный альдегид может образовывать шиффовы основания с аминогруппами белков, при этом создаются нерастворимые липид-белковые комплексы, называемые пигментами изнашивания (липофусцинами). По скорости образования МДА можно судить об активации ПОЛ. Повышенное содержание МДА в крови выявляют при различных ССЗ, в том числе при инфаркте миокарда, стенокардии напряжения и инсульте [72; 76; 82; 84].
Антирадикальная и антиперекисная защита клетки во многом зависит от состояния активности ферментов СОД, каталазы, глутатионпероксидазы,
церулоплазмина, содержания в организме альфа-токоферола, витамина С,
витамина А, гаптоглобина, селена, а также восстановленного глутатиона и глутатионзависимых энзимов и других эволюционно выработанных антиоксидантных защитных систем [50]. Снижение такого показателя, как АПА, отмечено при различных заболеваниях, в том числе инсульте, как ишемического, так и геморрагического характера, хирургических патологиях
(механическая желтуха, кровоточение и т.д.) и является перспективным маркером для обнаружения свойств защитной эндогенной антиоксидантной системы при других нозологиях [5; 15; 81].
У пациентов с инсультом также отмечается снижение уровня в плазме крови различных неферментативных эндогенных антиоксидантных систем,
26
например витамина С [148], витамина Е [130], витамина А и мочевой кислоты [132].
Результаты исследования активности различных антиоксидантных ферментов противоречивы. Так, в ходе одних исследований отмечают повышение уровня СОД в плазме крови [165] или цереброспинальной жидкости [238], в других – обнаруживают снижение уровня этого фермента в плазме крови [233] или эритроцитах [143] или отсутствие изменения в эритроцитах [110]. В эритроцитах отмечается снижение активности глутатионпероксидазы [glutathione peroxidase (GPX)] [143], в то время как активность в цельной крови, по-видимому, повышается [110; 111; 115]. У
пациентов с инсультом выявляют повышение уровня каталазы в крови [136].
Показано, что маркеры оксидантного стресса могут быть использованы в качестве прогностических факторов при инсульте. Несколько исследований продемонстрировали, что степень повреждения головного мозга и постишемического неврологического дефицита коррелирует с концентрацией СОД в цереброспинальной жидкости [238], LOOH в плазме крови, МДА и
TBARS в эритроцитах [143], а также с образованием свободных радикалов периферическими фагоцитами [111]. В то же время эти гистологические и неврологические параметры обнаруживали отрицательную корреляцию с уровнем в плазме крови витамина С, витамина Е [191], мочевой кислоты
[127] и с общей антиоксидантной активностью плазмы крови [191],
активностью СОД в плазме [233] или эритроцитах [143], активностью GPX в
эритроцитах [143].
Большой объем клинико-лабораторных исследований, посвященных изучению состояния СР-дисбаланса при остром инсульте, как ишемического,
так и геморрагического характера, был выполнен С.А. Румянцевой, Е.В.
Силиной и С.Б. Болевичем [5; 15; 72; 73; 67; 81; 82]. В ходе данных исследований было показано, что оксидантный стресс имеет место как при ИИ, так и при ГИ, и что при нем наиболее важным источником АФК
являются фагоциты, появление которых происходит в процессе воспаления
27
ткани головного мозга [69]. Авторами в динамике изучены уровни маркеров разных этапов оксидантного стресса при инсульте различного характера и тяжести, на основании чего установлены закономерности течения СРП,
показатели которых коррелируют с особенностями клинической и морфологической (по данным КТ/МРТ) картины и лабораторными данными.
Проведение корреляционного, многофакторного, дискриминантного и логистического анализов динамики СРП и клинико-лабораторных параметров позволило авторам разработать прогностическую модель течения и исхода не только инсульта, но и критических состояний различного генеза,
а также критериев назначения и алгоритмов рациональной энергокорригирующей терапии.
Однако до настоящего времени особенности течения СРП у больных с острым инсультом на фоне сосудистой коморбидности не привлекали внимания исследователей. В то же время в литературе большое внимание уделяется роли оксидантного стресса при различных коморбидных состояниях [52].
Так, выявлена активация АФК у больных с ХСН на фоне СД [10; 97], ИБС и СД 2 типа [29], АГ и дислипидемией [53], ИБС и МА [61], ИБС и хронической обструктивной болезнью легких [30], СД и АГ [105], АГ и ИИ
[38], СД и различными формами инсульта [56].
В.Н. Коваленко (2012) показано, что у всех больных АГ сочетается с системным воспалением и активацией СРП и антигипертензивная терапия не устраняет нарушения метаболизма даже при полном восстановлении контроля АД [41].
При ИБС на фоне стандартной терапии О.А. Азизовой и соавт. (2011)
выявлены статистически значимое снижение уровня продуктов глубокого окисления белков и МДА, предрасположенность липопротеинов к окислению, а также обнаружено повышение концентрации продуктов,
характеризующих антиоксидантную защиту плазмы крови [1].
28
Оксидантный стресс играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности при СД и клеточном повреждении, ведущем к формированию его поздних осложнений. Результаты многих исследований демонстрируют, что глюкозо- и липотоксичность при диабете,
обусловленные оксидантным стрессом, играют важную роль в прогрессировании как инсулинорезистентности, так и хронических осложнений СД, поражающих разнообразные ткани-мишени [152].
Результаты исследования S. Bhatia и соавт. (2003) демонстрируют резкое усиление оксидантного стресса на фоне снижения антиоксидантных защитных механизмов при СД [119].
Показано, что глюкозооксидантный стресс является связующим звеном различных молекулярных нарушений при инсульте на фоне СД. Процесс образования конечных продуктов гликирования при СД резко ускоряется вследствие хронического оксидантного стресса, вызванного гипергликемией.
Последствиями этого процесса становятся повреждение ДНК, липидов,
белков, нарушение клеточного гомеостаза и накопление поврежденных молекул. Поврежденные молекулы разрушают функционирование эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов и приводят к нарушению сосудистой реактивности.
Подавляющее число исследований свидетельствуют в поддержку теории о том, что повышенный уровень глюкозы на момент инфаркта головного мозга ухудшает исход у данной категории больных [195; 220]. Предполагается, что основную роль в этом играют накопление молочной кислоты в результате анаэробного метаболизма, активация высвобождения глутамата, а также усиление отека головного мозга [172; 179]. Более современные исследования демонстрируют влияние гипергликемии на увеличение области пенумбры у человека. M.W. Parsons и соавт. (2002), применяя МРТ и магнитно-
резонансную спектроскопию, обнаружили, что гипергликемия при острой ишемии–реперфузии коррелировала с большими размерами окончательного
очага инфаркта, а также худшим функциональным исходом [212]. В ходе
29
исследования, проведенного L. G. Stead и соавт. (2009), было выявлено, что ухудшение прогноза при обнаружении гипергликемии в остром периоде ИИ наблюдается только у пациентов без указаний на наличие СД в анамнезе
[234]. При мета–анализе 32 когортных исследований S. E. Capes и соавт. (2001) получили сходные данные [124]. У пациентов без СД относительный риск смертельного исхода в стационаре или в течение 30 дней после инсульта при уровне глюкозы крови на момент поступления выше 7 ммоль/л
возрастал в 3 раза по сравнению с пациентами, не страдавшими СД и с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови.
Следует отметить, что по результатам многих исследований гипергликемия в остром периоде инсульта в стационаре не всегда контролируется. Так, в ходе исследования 253 пациентов с острым ИИ и гипергликемией на момент поступления в стационар у 76% гипергликемия сохранялась в период стационарного лечения, причем 40% пациентов не получали сахароснижающих препаратов [260]. Вопрос о преимуществах лечения гипергликемии в острой фазе инсульта с момента поступления в приемное отделение в отношении исхода не исследован. В настоящее время ведутся клинические исследования, оценивающие влияние достижения нормогликемии в острой фазе ИИ. Рекомендации по лечению острого ИИ,
опубликованные Американской ассоциацией по лечению инсульта [107] и
Европейской инициативной группой по лечению инсульта [167] предлагают постепенное снижение уровня глюкозы путем введения инсулина.
Гипергликемия при поступлении в стационар является независимым прогностическим фактором ухудшения неврологической симптоматики и плохого исхода после инсульта [196]. У пациентов с гипергликемией и СД при ИИ относительный риск смертности в 30-дневный период в 2 раза выше,
чем в общей популяции [124]. В настоящее время отсутствуют доказательные данные относительно эффективности жесткого контроля гликемии у пациентов с СД и инсультом. В ходе исследования, проведенного G. Ntaios и
30