диссертации / 48

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ежегодно во всем мире 15 млн человек переносят инсульт. Из них 5

млн погибают, а еще 5 млн стойко утрачивают трудоспособность, что приводит к значительным социальным и психологическим последствиям

[263]. По данным ВОЗ, в мире инсульт происходит каждые 5 с [244]. В 2002

г. инвалидизация вследствие инсульта занимала шестое место среди причин снижения индикатора времени жизни, прожитой с инвалидностью и потерянной в результате преждевременной смерти [the disability-adjusted life year (DALY)], который отражает общее количество потерянного здоровья. К 2030 г. связанная с инсультом потеря трудоспособности займет четвертое место среди основных причин DALY [147]. В 2005 г. инсульты были причиной почти 10% смертей во всем мире и являлись второй ведущей причиной смерти [211].

Распространенность инсультов в мире вариабельна и составляет от 240

случаев на 100 тыс. населения в Дийоне, Франция, до 600 на 100 тыс.

населения в Новосибирске [147]. Результаты Фрамингемского исследования указывают, что скорректированная по возрасту заболеваемость инсультом при наличии клинических проявлений на 1000 человеко-лет в 1950–1977, 1978–1989 и 1990–2004 гг. составила 7,6; 6,2 и 5,3 у мужчин и 6,2, 5,8 и 5,1 у

женщин соответственно. Только в США инсульты случаются примерно каждые 40 с, что соответствует 2160 инсультам в сутки. Примерно у 780 тыс.

американцев за год возникают повторные инсульты. Несмотря на затруднения в оценке косвенных затрат, общие финансовые затраты,

связанные с инсультами, в 2008 г. составили 65,5 млрд долларов и продолжают расти [232]. По данным эпидемиологических исследований в США, ишемические инсульты (ИИ) наблюдаются в 87% случаев,

геморрагические инсульты (ГИ) и субарахноидальные кровоизлияния встречаются в 10 и 3% случаев соответственно [205].

11

В России, по данным регистра 2009–2013 гг. (13 регионов РФ),

заболеваемость острым инсультом составила 3,52 случая на 1000 населения в

2009 г. и 3,27 – в 2010 г., смертность – 1,19 и 0,96 на 1000 населения соответственно. Максимальная заболеваемость зарегистрирована в Чистополе (Республика Татарстан) – 6,14 на 1000 населения, минимальная в течение 2 лет в Алтайском крае – 1,39 на 1000 человек. В период 2009–2010

гг. выявлено уменьшение числа ГИ – отношение ИИ к ГИ составило 5:1 по сравнению с 3,5:1,0 [46; 91].

ВМоскве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 в

сутки (36440 больных в год) [12].

Вмире средняя смертность в течение 30 дней после первого ИИ составляет около 22,9%, за исключением Японии (17%) и Италии (33%)

[153]. Общая смертность от инсульта в США в 2004 г. составила 50 на 100

тыс. населения, причем 70–80% смертельных инсультов были ишемическими. В ходе 10-летнего (1999–2008 гг.) исследования,

проведенного в Азербайджане, одна треть заболевших инсультом умерли в течение года, а уровень смертности от инсульта составил 0,4±0,03‰ [3].

Ежегодная смертность от инсульта в России является одной из наиболее высоких и составляет 374 на 100 тыс. населения. В Екатеринбурге в период 2006–2009 гг. летальность от инсульта составила 9,2–13,6% (при ГИ–

38,2% и при ИИ–9,3%) [90].

Приведенные выше оценки не учитывают ТИА, неврологические симптомы при которых продолжаются менее 24 ч [4; 32; 221]. Риск возникновения инсульта в первые 90 дней после ТИА составляет 8–10%,

причем в половине случаев инсульт развивается в первые 7 дней [223]. В 50%

случаев ТИА предшествует атеротромботическому инфаркту головного мозга, в 10% – кардиоэмболическому и в 20% – лакунарному [42]. В России ТИА диагностируется приблизительно у 40 тыс. человек ежегодно [31].

12

1.1. Сосудистая коморбидность как фактор риска острого инсульта

Гетерогенная природа инсульта, возникающего обычно на фоне целого комплекса сосудистых заболеваний, совокупность которых называется сосудистой коморбидностью [20; 101], в значительной степени затрудняет оценку исхода острого инсульта.

В настоящее время термин «коморбидность» имеет три значения:

1)одновременное наличие у пациента двух или более медицинских состояний, не связанных друг с другом;

2)одновременное наличие у пациента двух или более заболеваний,

взаимосвязанных друг с другом, когда одно заболевание вызывает или вызвано другим;

3) одновременное наличие у пациента двух или более заболеваний вне зависимости от причинно-следственных связей.

Некоторые авторы определяют коморбидность как одновременное наличие двух или более заболеваний у одного пациента, связанных общими патогенетическими механизмами и возникающими совместно чаще, чем можно было бы ожидать при случайном совпадении [113; 156].

J.M. Valderas и соавт. (2009) говорят о том, что коморбидность – это наличие дополнительных заболеваний помимо основного [248]. K. Grumbach

(2003) считает, что термин «коморбидность» следует использовать при наличии двух и более патологических состояний, одно из которых является доминирующим [166].

Широко распространено мнение, что коморбидность представляет собой обычное явление в пожилой популяции [242] и нарастает с возрастом,

однако часто коморбидность встречается у лиц моложе 60 лет. Согласно некоторым данным коморбидные заболевания встречаются у 35–80%

пациентов различного профиля, попадающих к врачу [121; 242]. В США примерно 80% расходов Medicare связано с пациентами, имеющими четыре и более хронических заболеваний [261]. В ходе исследования, проведенного в

Канаде, было показано, что у 75% пациентов с ожирением есть различные

13

коморбидные заболевания, такие как дислипидемия, АГ и СД 2 типа [123]. В

ходе российского исследования на основании 3239 патологоанатомических вскрытий пациентов, поступивших в многопрофильный стационар по поводу лечения хронических заболеваний, коморбидность отмечалась в 94,2%

случаев, чаще всего наблюдалось сочетание двух и более заболеваний, а в

2,7% случаев – от шести до восьми заболеваний [259].

Наличие коморбидности может значительно изменять течение основного заболевания и, кроме того, оказывать существенное влияние на диагностику и лечение [23; 24; 73; 64; 67; 98].

Основными причинами летальных исходов при коморбидной патологии в 90% случаев являются острые и хронические формы кардио- и

цереброваскулярных заболеваний, из них 30% – внутримозговые кровоизлияния, 21% – злокачественные новообразования, 18% – ИИ, 14% –

инфаркт миокарда (ИМ), 8% – ИБС и 9% – другие цереброваскулярные заболевания [25].

У пациентов с инсультом, как ишемического, так и геморрагического характера, отмечено большое количество коморбидных заболеваний,

которые часто рассматриваются как факторы риска.

Так, в ходе исследования, проведенного в Испании и Бразилии F.J. Carod-Artal и соавт. (2014) и включавшего 500 пациентов с ИИ,

распространенность АГ составила 75,5%, СД – 27,4%, гиперлипидемии –

37,0%, ишемической кардиопатии – 13,0%, МА – 15,8%, ХСН – 9,2%.

Средний индекс коморбидности по шкале CIRS-G составил 7,6±5,2. У

пациентов старше 65 лет отмечалась значительно более высокая распространенность АГ, МА и инсульта в анамнезе. Более чем в 85% случаев МА отмечалась у пациентов старше 75 лет. Регрессионный анализ продемонстрировал значимое влияние на исход инсульта таких показателей,

как коморбидность (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,10–2,45), возраст (ОШ 1,15; 95% ДИ

1,03–1,78) и наличие инсульта в анамнезе (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,03–2,84) [125].

14

M. Schmidt и соавт. (2014) провели исследование изменения смертности от инсульта в краткосрочном и долгосрочном периоде за последние 18 лет в зависимости от степени коморбидности. В исследование было включено 219 354 пациента, перенесших инсульт в период 1994 – 2011

гг. В этот период наблюдения смертность от инсульта в течение 30 дней,

скорректированная по возрасту, полу и коморбидности, снизилась примерно на 45% при ИИ (стандартизированный риск снизился с 17,2% в 1994–1998 гг.

до 10,6% в 2009–2011 гг.) и на 35% при ГИ (с 43,2 до 33,8%), что говорит о значительном прогрессе в диагностике и лечении заболевания. При любой степени коморбидности наблюдалось снижение абсолютных показателей смертности. Риск смертельного исхода в течение 5 лет снизился с 56,4% в

1994–1998 гг. до 46,1% в 2004–2008 гг. при ИИ, а также с 66,1 до 61,0% при ГИ, что говорит об эффективной вторичной профилактике и улучшении качества реабилитационной помощи. Тяжелая коморбидность (2 балла по индексу Чарлсона) в 2,5 раза увеличивала смертность при ИИ и в 1,7 раза при ГИ как в остром, так и в отдаленном периоде (до 5 лет наблюдения) [228].

Таким образом, при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения инсульта и ТИА необходимо учитывать наличие коморбидности у данной категории больных [20; 21; 73; 63; 67].

При инсульте основными причинами коморбидности являются ССЗ,

которые связаны не только с повышением риска определенных подтипов ИИ

[173; 203; 229], но и со значительно более высокой частотой инвалидизации пациентов после острого инсульта [64; 96; 145; 160].

Для понимания потенциальных патогенетических механизмов развития острого инсульта и целенаправленной профилактики чрезвычайно важно знание распределения факторов риска [144]. Возраст и высокая степень коморбидности рассматриваются в качестве предикторов негативного исхода острого инсульта [134; 194; 243]. К настоящему времени накоплен большой объем литературных данных, подробно характеризующих различные

проявления сосудистой коморбидности и их роль в развитии инсульта [66]. 15

Так, МА рассматривается как важнейший предиктор развития кардиоэмболического инсульта [175; 239].

МА представляет собой наиболее распространенную постоянную форму аритмии, связанную с развитием 10–20% всех ИИ [78; 40; 108; 183; 185]. МА встречается у 1–2% населения, распространенность заболевания нарастает в возрастом – с 0,2% у лиц моложе 55 лет до более чем 11% у лиц 85 лет и старше [158; 202]. В РФ распространенность МА составляет у мужчин 2,8 на

1000, у женщин–3,6 на 1000 населения [36]. У 5% пациентов с МА возникают нарушения мозгового кровообращения, это в 2–7 раз чаще, чем у лиц без МА

[2; 51].

У пациентов с ИИ и сопутствующей МА отмечаются худшие исходы с более выраженным нарушением функционирования и более высокими показателями смертности, по сравнению с пациентами без МА [28].

Некоторые исследователи связывают ухудшение исхода либо с исходно большей тяжестью инсульта, либо с влиянием сердечно-сосудистых осложнений [183]. Тем не менее точные причины большей тяжести инсульта при МА остаются неизвестными. Наличие МА связывают со снижением скорости реканализации артерий и более высокой распространенностью геморрагической трансформации при ИИ у пациентов, получающих лечение тканевым активатором плазминогена внутривенно [182; 210; 251]. Кроме того, МА, по-видимому, является прогностическим фактором негативного исхода ИИ, не зависящим от других известных исходных показателей, таких как возраст, применение тканевого активатора плазминогена, уровень глюкозы, тяжести и объема инсульта [116; 176; 209].

Одним из возможных механизмов ухудшения исхода может быть нарушение коллатерального кровообращения у пациентов с МА [117].

Показано, что качество коллатерального кровообращения позволяет прогнозировать исход у пациентов с окклюзией проксимальных внутричерепных сосудов, особенно если результаты визуализационных

исследований демонстрируют значительный объем ишемизированной

16

пенумбры [201]. В связи с тем что ИИ у пациентов с МА обычно возникает в результате внезапной окклюзии церебральных артерий эмболом, времени для формирования коллатерального кровоснабжения может быть недостаточно

[117]. Это может приводить к образованию более обширных инфарктов головного мозга и частично объясняет ухудшение исхода у пациентов с инсультом на фоне МА.

Другое объяснение заключается в более выраженной гипоперфузии,

наблюдаемой у пациентов с МА вследствие нарушения сердечного выброса и недостаточной компенсации под действием системы церебральной ауторегуляции кровотока [177; 186]. Таким образом, большие размеры области инфаркта головного мозга у пациентов с МА могут быть связаны с комбинацией сниженного коллатерального кровотока и сниженного сердечного выброса вследствие МА [176]. Масштабное исследование,

проведенное в Японии, продемонстрировало, что МА является независимым предиктором смертности от ИИ, особенно у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести по шкале NIHSS [183].

Другим коморбидным заболеванием, приводящим к дестабилизации церебральной перфузии, является перенесенный ранее пациентом ИМ.

Распространенность постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) у пациентов с инсультом, по данным исследований, в среднем составляет от 11 до 29% [64;

70; 216]. По данным П.Т. Щербаковой (2013), при остром инсульте кардиогенного характера ПИКС зарегистрирован у 36% пациентов, а при атеротромбогенном инсульте – у 55% пациентов [104]. Инсульт и ИМ характеризуются определенным сходством факторов риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем и ТИА [18; 89].

Перенесенный ранее ИМ оказывает значимое влияние на исход инсульта в краткосрочном периоде (наблюдение в течение 3 мес), а также увеличивает риск летального исхода в 3 раза [92; 70; 102; 219]. В ходе Фрамингемского исследования [224] пациенты с инсультом и ИБС или застойной сердечной

недостаточностью характеризовались более низкими показателями

17

выживаемости по сравнению с пациентами, у которых не наблюдалось указанных заболеваний. Ухудшение исхода у пациентов с инсультом,

перенесших в анамнезе ИМ, не зависит от большей тяжести инсульта, а

скорее, связано с общим снижением устойчивости организма к различным стрессовым факторам, особенно у более пожилых пациентов. У пациентов с инсультом, перенесших ранее ИМ, также повышена вероятность распространенного атеросклеротического поражения [204].

У пациентов с СД отмечается резкое повышение риска смерти от цереброваскулярных заболеваний по сравнению с общей популяцией [187].

При этом относительный риск инсульта при СД 1 типа в 4 раза выше, чем при СД 2 типа, однако большинство пациентов с инсультом и СД составляют пациенты с СД 2 типа [174]. В популяции пациентов с СД 2 типа в возрасте от 15 до 34 лет распространенность инсультов в 16 раз выше, чем в общей популяции [240]. Наличие диабетической нефропатии, связанной с СД,

приводит к повышению риска инсульта до 75 раз по сравнению с

сопоставимой по возрасту популяцией [240].

В ходе проспективного исследования, включавшего 13 105 пациентов с СД 2 типа, с периодом наблюдения до 20 лет отмечалось увеличение относительного риска развития инсульта в 1,5–2,0 раза у мужчин и в 2,0–6,5

раза у женщин [112]. В России распространенность СД у больных с

(коэффициент бета 0,228, ОР 1,26) [45].

Обычно инсульт рассматривают как макрососудистое осложнение диабета, связанное с ускорением процесса атеросклероза и поражением сонных артерий, однако в настоящее время растет объем данных,

свидетельствующих о влиянии диабета на микрососудистое русло головного мозга [157; 236]. При микроскопическом исследовании отмечается утолщение базальной мембраны мелких капилляров, характеризующееся

отложением коллагена и формированием аморфных узелков [246]. 18

Утолщение базальной мембраны нарушает целостность прилегающих гладкомышечных клеток. Отмечается диффузное набухание синаптических нервных окончаний астроцитов, митохондрий и эндоплазматического ретикулума гладкомышечных клеток, сходное с изменениями,

обнаруживаемыми на сетчатке глаза [213]. Кроме того, обнаруживается обширное ремоделирование мелких сосудов с образованием извитости,

формированием коллатералей и активацией процессов неоангиогенеза [150; 193].

Одним из наиболее важных компонентов сосудистой коморбидности,

наблюдаемых у подавляющего числа пациентов с инсультом, является АГ

[43; 63; 64; 67; 70]. АГ и такие показатели, как систолическое (САД) и

диастолическое давление (ДАД), а также среднее артериальное давление

(СрАД) служат признанными факторами риска инсульта [9; 17]. Тем не менее влияние повышенного АД на ранние исходы острого инсульта остается слабоизученным. В ходе ранее проведенных наблюдательных исследований оценивались разнообразные аспекты этой взаимосвязи [120; 180], однако вопрос о том, коррелируют ли определенные показатели АД с более благоприятным исходом после инсульта, не решен.

Пульсовое давление (ПД) представляет собой разность САД и ДАД,

данный показатель определяется как сердечными, так и сосудистыми факторами, т.е. фракцией выброса и упругостью сосудистой стенки. С

возрастом обнаруживается тенденция к росту ПД [249], повышение которого указывает на уплотнение стенки крупных артерий и обширный атеросклероз

[225]. Следствием снижения эластичности стенки артерий является повышение сопротивления и рост скорости пульсовой волны [146]. На фоне роста ригидности артериальной стенки отмечается заметное повышение САД и относительное снижение ДАД, ведущие соответствующему росту ПД. Этот феномен характерен для изолированной АГ [57].

АГ и высокие показатели ПД оказывают влияние на макро- и

микрососудистое русло, приводя к ремоделированию стенки сосудов [199], 19

что вносит вклад в различные структурные и функциональные изменения

(например, нарушение функции почек и альбуминурия, снижение коронарной перфузии [226] или лакунарные инфаркты головного мозга), а

также к снижению когнитивных функций [189]. ПД является значимым маркером риска ССЗ [122; 266]. Данный показатель служит более надежным прогностическим фактором риска развития ССЗ, чем показатели САД и ДАД по отдельности, особенно у пожилых людей [262].

У пациентов с АГ пульсовое давление выступает прогностическим фактором летальности при инсульте [47; 114; 141; 192; 214; 247; 250; 258]. В

исследовании SHEP отмечалась независимая друг от друга взаимосвязь между ПД и сердечно-сосудистыми катастрофами, включая инсульт:

повышение ПД на каждые 10 мм. рт.ст. приводило к росту риска инсульта на

11% и повышению общей смертности на 16% [146].

Многие исследователи оценивали влияние ПД в остром периоде инсульта на исход в долгосрочном периоде. Так, в ходе исследования, включавшего

1455 пациентов, была обнаружена положительная корреляция между высоким ПД и плохим исходом через 3 мес [114]. При повышении среднего ПД в течение первых 24 ч после инсульта в группе из 198 пациентов была выявлена независимая друг от друга взаимосвязь с повышением смертности в течение 1–го года [250]. Кроме того, авторы продемонстрировали, что повышенные показатели ПД в остром периоде ИИ являются прогностическим фактором повторного инсульта в течение 1–го года [247].

В ходе исследования, проведенного K. Grabska и соавт. (2009), после контроля известных факторов плохого прогноза повышение ПД оказалось независимым фактором риска ≥3 баллов по шкале Renkin к моменту выписки из стационара или смертельного исхода. Анализ данных 1677 пациентов продемонстрировал, что повышение ПД на 1 мм. рт.ст. коррелировало со значимым (на 1,3%) повышением смертности в течение 30 дней после ИИ

[164].

20