диссертации / 38

отражают наличие в миокарде зон со сниженным или негомогенным проведением и являются маркерами неблагоприятного прогноза в плане развития ЖА [55]. Некоторые статины, такие как правастатин и аторвастатин у больных в постинфарктном периоде также снизили частоту распространения желудочковых поздних потенциалов, и,

соответственно, уменьшили развитие ЖА в первые дни после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [96]. Терапия правастатином в эксперименте уменьшала даже гипертрофию КМЦ после ИМ, которая, как известно,

является еще одним фактором, увеличивающим риск развития ЖА [102].

1.7.2 Клинические и экспериментальные подтверждения

эффективности статинов при желудочковых аритмиях

Вклинических исследованиях статины показали свою важную роль

вснижении частоты развития ЖА у больных ОИМ [82], перенесших коронарную реваскуляризацию [77, 119], ИБС и с имплантированным кардиодефибриллятором (КД) [85, 112]. Раннее назначение статинов после ИМ уменьшает возможность возникновения аритмий и, прежде всего ЖА, которые ассоциируются с постинфарктной смертностью. В

частности, в ретроспективном исследовании на большом количестве пациентов было показано, что раннее (до 24 ч) назначение статинов после ОИМ способно достоверно (р<0,001) снизить частоту возникновения ЖА

[82]. В двух исследованиях статины оказывали благоприятный эффект на частоту возникновения ЖА после коронарных вмешательств:

внутрикоронарный тромболизис и коронарное шунтирование (КШ). При ретроспективной оценке распространенности различных аритмий у больных, лечившихся и не лечившихся статинами после кардиоваскулярных вмешательств (через 60 дней и через год) частота возникновения аритмий в первой группе оказаласьдостоверно меньшей

(р<0,01) [77]. Еще в одном ретроспективном анализе данных 1663

пациентов, перенесших КШ, назначение статинов хоть и не изменило частоту развития ЖА, но снизило общую смертность [119].

31

1.7.3 Патофизиологическое обоснование применения статинов при

предсердных аритмиях

Существует достаточное количество данных, подтверждающих влияние воспаления и ОС на возникновение, рецидивирование и персистенцию ФП. Эти процессы усиливают воспаление миокардиальной ткани и в последующем служат субстратом развития аритмий. Например,

один из маркеров воспаления – СРБ четко коррелировал с частотой возникновения и персистенции ФП [74]. Выше была упомянута способность статинов уменьшать ОС, снижать воспаление и,

соответственно, содержание СРБ [144]. В частности, в

рандомизированном, сравнительном исследовании ФАРВАТЕР

(ЭФфективность действияАтоРВАстатина на сосудисТую стЕнку и СРБ),

проведенном в Российской Федерации [49], изучалось влияние аторвастатина (Аторис, КRКА, Словения) на уровни липидов крови и состояние эндотелиальной стенки, концентрации фибриногена и СРБ у пациентов с ИБС и ДЛП. Помимо непосредственно ХС – снижающего действия препарата: через 24 недели уровень ЛНП снизился на 34,9% при дозе 10 мг/сут. и на 43,9% – при дозе 20 мг/сут.; ЛВП вырос на 11,4% и 11,8%, соответственно, отмечена тенденция к снижению СРБ на 27,2%

через 24 недели при дозе препарата 10 мг/сут. (р>0,05) и достоверное снижение на 43% при дозе 20 мг/сут. (р<0,05). Аторис достоверно повысил эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД), растяжимость и жесткость сосудистой стенки; причем при дозе 20 мг/сут. изменения были более существенными. Неоднократно было продемонстрировано соответствие между возникновением ФП и активностью ренин-

ангиотензиновой системы (РАС). Повышение активности РАС негативно влияет на состояние КМЦ: усиливает апоптоз, ремоделирование и фиброз, вызывает перегрузку КМЦ кальцием [84]. Статины же способны снижать уровень ХС и ОС, что, в свою очередь, уменьшает активность РАС. Учитывая ДЛП как один из факторов риска при развитии ФП,

32

можно предположить, что статины снижают частоту развития этой патологии. Факт модуляции ВНС статинами при гиперсимпатотонии в послеоперационном периоде, предрасполагающей к развитию или рецидивированию ФП, позволяет предположить возможность использования ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы при данном клиническом состоянии [104].

1.7.4 Клинические и экспериментальные данные об эффективности

статинов при фибрилляции предсердий

Существует ряд клинических и экспериментальных исследований,

подтверждающих позитивную роль статинов в отношении ФП. В

частности,было отмечено, что назначение статинов ассоциируются со снижением частоты ФП (отношение рисков 0,49) у 449 больных стабильной стенокардией при наблюдении на протяжении 5 лет. Однако следует отметить, что исследование не было рандомизированным [159]. В

ретроспективном исследовании также наблюдали снижение на 44%

частоты рецидивов у пациентов с персистирующей ФП, перенесших кардиоверсию и принимавших после нее терапию ингибиторами ГМГ КоА редуктазы в течение 3 месяцев при наблюдении на протяжении последующих 2 лет. Только в одном проспективном РКИ при назначении правастатина в дозе 40 мг/сут. у больных с персистирующей ФП в течение 6 недель не было отмечено достоверного снижения частоты рецидивов [139], что может быть связано с недостаточным временем для развития эффектов этого класса препаратов. Ингибиторы ГМГ - КоА редуктазы снижали риск развития послеоперационной ФП в случаях с некардиальными торакальными хирургическими вмешательствами и при КШ [57, 76]. Эти данные подтверждают результаты исследования

ARMYDA(AtorvastatinforReductionofMyocardialDisrhythmiaAftercardiacsur gery), в котором аторвастатин в дозе 40 мг/сут., назначенный за 1 неделю до кардиохирургического вмешательства по поводу АКШ, у 200

пациентов снизил частоту развития послеоперационной ФП в сравнении с

33

плацебо на22% [109] (соотношение рисков 0,39; р<0,017). В

единственном и достаточно крупном метаанализе (n=7402), выполненном по данным 15 РКИ, в которых статины применялись при различных формах ФП, они оказали весьма благоприятный эффект [122]. Их использование снизило риск развития любой формы ФП на 45%, впервые выявленной ФП – на 32%, рецидивов ФП – на 57%, рецидивов ФП после кардиоверсии – на 42% и после операционной ФП – на 58%.

1.8 Патофизиологические аспекты диастолической сердечной

недостаточности

Патофизиологическим субстратом ишемии миокарда является дисбаланс между потребностью кислорода и его доставкой к миокарду,

приводящий к уменьшению продукции макроэргических соединений в кардиомиоцитах из-за перехода на анаэробный путь утилизации глюкозы,

отражается на расслаблении миокарда и снижении миокардиального резерва. Увеличивающаяся относительная кислородная недостаточность,

приводящая к усилению ригидности стенок миокарда, удлиняет неишемизированные участки сердечной мышцы (сохранение ударного объема по закону Франка-Старлинга) с дальнейшим увеличением напряжения стенки желудочка за счет увеличения конечного диастолического давления в полости ЛЖ, приводящим к возрастанию жесткости и ригидности миокарда [29]. Клеточный механизм диастолической дисфункции, в основном, представлен депонированием кальция в цистернах саркоплазматического ретикулума, являясь энергозависимым процессом, который на фоне ишемии миокарда уменьшается и приводит к нарушению расслабления миофибрилл [115].

По мере прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ от начальных к умеренным и до выраженных проявлений, принято выделять соответствующие им гипертрофический (нарушенная релаксация),

псевдонормальный и декомпенсированный (рестриктивный) типы дисфункции [1]. При начальных проявлениях диастолической

34

дисфункции ЛЖ отмечается снижение скорости раннего наполнения ЛЖ с соответствующим увеличением времени этой фазы, а показатели второй фазы – наполнения ЛЖ при повышении давления в полости левого предсердия – увеличены. Качественные и количественные проявления начальных проявлений диастолической дисфункции соответствуют таковым при гипертрофии ЛЖ, что и позволило назвать этот тип дисфункции гипертрофическим или нарушенной релаксацией. Умеренно выраженные проявления диастолической дисфункции ЛЖ сопряжены с начальными дистрофическими изменениями в полости левого предсердия, в связи с чем показатели второй фазы уменьшаются,

соотношение периодов наполнения ЛЖ по своей структуре похожи на нормальное и этот тип получил название псевдонормального.

Выраженные проявления диастолической дисфункции представлены выраженной декомпенсацией левого предсердия с уменьшением как временных, так и скоростных показателей позднего наполнения ЛЖ, при этом скоростные показатели раннего наполнения ЛЖ возрастают – это декомпенсированный или рестриктивный тип дисфункции [11,50,66].

Многочисленные данные оценки трансмитрального потока в импульсном доплеровском режиме у больных ИБС и, в первую очередь,

ассоциирующиеся с прогрессированием сердечной недостаточности,

достаточно единодушно трактуют соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ в зависимости от функционального класса сердечной недостаточности [40]. Так, при отсутствии признаков сердечной недостаточности соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ оказалось равным около 160%; по мере прогрессирования сердечной недостаточности, характеризующейся уменьшением скорости раннего наполнения ЛЖ, соотношение периодов наполнения ЛЖ составило от 100 до 110%; период псевдонормализации,

характеризующийся относительно равноценным ухудшением количественных показателей обеих фаз наполнения ЛЖ, увеличивает это

35

соотношение до 130%; декомпенсационные показатели соотношения превышают 240% [40, 111]. Однако, прогрессирующее ухудшение диастолической дисфункции ЛЖ не является специфичным в отношении нарастания проявлений сердечной недостаточности [98]. В основе тесной корреляции диастолической функции ЛЖ и максимального потребления кислорода лежит изменение напряжения кислорода в крови как рефлекс,

обусловленный раздражением артериальных хеморецепторов,

чувствительность которого высока даже при отсутствии критериев диагностически значимого атеросклероза. Так, возникновение тахикардии у пациентов без признаков ИБС отмечается на фоне снижения напряжения кислорода всего на 3%, при этом количественные и качественные показатели гипоксии в организме выявить не удается, что,

безусловно, говорит о тесной зависимости активного расслабления ЛЖ от снабжения миокарда кислородом [71]. При наличии диагностического значимого коронарного атеросклероза с учетом его выраженности,

протяженности и локализации эта взаимосвязь возрастает многократно

[54]. В качестве дополнительных факторов, влияющих на диастолическую функцию ЛЖ в условиях ишемии миокарда, определенная роль отводится неоднородности распределения нагрузки, диастолическому ремоделированию ЛЖ и внутрижелудочковому давлению в момент открытия митрального клапана, что суммарно определяет присасывающую функцию ЛЖ (феномен Вентури), характеризующую объемные и скоростные показатели перемещения части объема крови из левого предсердия в ЛЖ [10]. В работах, в которых доказана зависимость нарушений диастолической функции ЛЖ от уровня ишемии миокарда у больных ИБС, в качестве основной причины этой взаимосвязи рассматривается влияние гипоксии кардиомиоцитов на трансмембранный транспорт кальция. Однако, морфологически указанная взаимосвязь не всегда подтверждается [140, 145]. По-видимому, только наличие дополнительных факторов, таких как развитие метаболического ацидоза,

36

параллельно развивающейся систолической дисфункции, снижения скоростных и объемных показателей внутрижелудочковой гемодинамики,

скорости развития гипоксии и особенно ее длительности (и

соответственно, степени выраженности гибернации миокарда) позволяет функционально и морфологически оценить влияние кислородной недостаточности на растяжимость ЛЖ [98]. В ряде работ отмечено повышение жесткости миокарда на фоне относительной коронарной недостаточности, обусловленной гипертрофией миокарда у больных ИБС,

приводящей к существенному ухудшению центральной гемодинамики и способствующей возникновению или прогрессированию ранее существовавшей систолической дисфункции ЛЖ [138]. Носуществует и другая точка зрения, отводящая гипертрофии кардиомиоцитов минимальное значение в формировании жесткости миокарда, а ведущую роль - избыточному накоплению коллагена в интерстициальном пространстве [2, 8].

Прогноз у больных ИБС, сочетающейся с диастолической дисфункцией ЛЖ значительно ухудшается по мере увеличения жесткостных характеристик ЛЖ, что делает задачу медикаментозной коррекции диастолической дисфункции ЛЖ актуальной [138, 151].

Небольшое количество работ, в основном экспериментальных, посвящено изучению влияния различных антиангинальных препаратов, а также ингибиторов АПФ на показатели диастолического расслабления миокарда, при этом наибольшая эффективность отмечена от использования антагонистов кальция, селективных бета-1-

адреноблокаторов, нитратов, ингибиторов АПФ [85]. Комбинированная терапия диуретиками и ингибиторами АПФ эффективна у 25% пациентов с сочетанием систолической и диастолической функции ЛЖ [20]. При наличии ишемии миокарда устранение диастолической дисфункции ЛЖ определяется индивидуальным подбором медикаментозной терапии или хирургической реваскуляризации миокарда и влияние патогенетически

37

оправданной терапии статинами может дополнительно улучшить

показатели растяжимости ЛЖ.

1.9 Вариабельность сердечного ритма у больных с хронической

систолической и диастолической сердечной недостаточностью

Ишемическое ремоделирование левого желудочка,

ассоциирующиеся с прогрессированием сердечной недостаточности,

приводит к усилению симпато-симпатических, симпато-вагальных рефлексов, усилению афферентной симпатической стимуляции вследствие механического раздражения нервных окончаний и рефлекторному ослаблению парасимпатических влияний на сердце, а

также ослабляет ответ клеток синусового узла на изменение нейрогуморальных механизмов, что ассоциируется с низкими показателями ВСР, при этом, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA снижение показателей ВСР достигает критически низких значений [39].

В появлении и развитии симптомов ХСН важное значение имеет активация симпатической нервной системы, которая, наряду с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,

приводит к задержке ионов натрия и воды [3], к вазоконстрикции и снижению сократительной функции левого желудочка сердца. J. Nolan и

соавт. изучили ценность ВСР как независимого предиктора смерти у 433

амбулаторных больных с ХСН (средний возраст 62±9,6 года I–III ФК по

NYHA; ФВ ЛЖ 41±17%). Период наблюдения составил 482±161 день.

Ежегодный уровень смертности населения для исследования в подгруппах SDNNсоставил 5,5% для SDNNболее 100 мс, 12,7% – для

SDNNот 50 до 100 мс, и 51,4% – для SDNNменьше 50 мс. Сниженные показатели SDNNидентифицировали пациентов с увеличенным риском смерти от прогрессирующей ХСН лучше, чем другие обычные клинические измерения [65]. Однако у пациентов с тяжелой ХСН индексы ВСР не всегда являлись независимыми прогностическими

38

предикторами [108]. Позже М. LaRovere и соавт. продемонстрировали,

что уменьшенный индекс НЧ во время дыхания, показывающий повышенный риск ВСС у пациентов с ХСН, независим от многих других клинических переменных [89]. Ponikovwski и соавт. обследовали 102

пациента с ХСН (средний возраст 58 лет, I–IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ –

26%, максимальное потребление кислорода – VO2max – 16,9 мл/кг/мин).

В течение одного года умерли 19% больных. Основными предикторами смертности являлись: функциональный класс по NYHA (р=0,003), VO2max (р=0,01), ФВ ЛЖ (р=0,02), желудочковые нарушения ритма

(р=0,05) и такие параметры временного и спектрального анализа ВСР, как

SDNN(р=0,004), SDANN(р=0,003) и НЧ (р=0,003). Корреляции между параметрами ВСР и функциональным классом ХСН, ФВ ЛЖ, VO2max и

желудочковыми аритмиями не было. Установлено, что годичная выживаемость больных при SDNNменее 100 мс была ниже в сравнении с теми, у кого SDNNбыл больше 100 мс (78 и 95% соответственно,

р=0,008). Сочетание SDNNменее 100 мс и VO2max менее 14 мл/мин/кг дало возможность выделить 18 больных с наибольшим риском смерти по сравнению с остальными обследованными. Авторы делают вывод, что сниженная ВСР является независимым прогностическим фактором смертности и осложнений у больных с ХСН. Аналогичное мнение приводят в своей работе M. Malik и соавт. [151]. Обследованы 592

больных с ХСН, перенесших ИМ (средний возраст 60,5±9,3 года, ФВ ЛЖ менее 40%), которым проводилось суточное мониторирование ЭКГ с временным анализом ВСР. Обнаружено, что у 79 умерших пациентов средняя ЧСС за сутки служила достоверным предиктором смертности,

равно как и сниженная ВСР (чувствительность 19,9–40%). J. Nolan и

соавт. [89] исследовали связь различных показателей инструментальных и биохимических исследований с механизмами смерти при ХСН. У 433

пациентов (средний возраст – 62±9,6 года, I–III ФК по NYHA, ФВ ЛЖ –

42±17%) были исследованы протоколы суточного мониторирования ЭКГ

39

с анализом ВСР, данные эхокардиографии, рентгенографии грудной клетки и биохимические показатели крови. Установлено, что кардиоторакальное отношение, конечный диастолический размер левого желудочка, желудочковая аритмия и уровень калия в крови достоверно связаны с внезапной смертью, а SDNN, уровни креатинина и натрия – со смертностью от прогрессирования ХСН. По мнению авторов, достоверно более точным предиктором является снижение SDNN. Подобные выводы сделали M. Galinier и соавт. [39]. Они обследовали 190 больных с ХСН и синусовым ритмом (средний возраст 61±12 года, II–IV ФК по NYHA,

кардиоторакальный индекс 57,6±6,4%, ФВ ЛЖ – 28,2±8,8%), из которых

85 человек были с ишемической и 105 – с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. За 6 мес наблюдения 55 больных умерли, 21 из них – внезапно. По данным одномерного анализа, предикторами внезапной смерти были ИБС, кардиоторакальный индекс 60% и выше, ФВ ЛЖ менее

30%, SDANNменее 55 мс, r-MSSDменее 14 мс, дневная TF менее 2,4

мс2/Гц и дневная НЧ менее 3,3 мс2; а по данным многомерного анализа – ИБС и дневная НЧ. Авторы считают, что показатели временного анализа ВСР являются независимыми прогностическими факторами общей смертности при ХСН, а спектрального – внезапной. Таким образом,

анализ вариабельности сердечного ритма является доступным и высокоинформативным методом определения состояния вегетативной нервной системы у больных с ХСН. Обычно используются временной и частотный способ оценки ее тонуса. Показано, что по изменениям ВСР можно судить о степени эффективности программ реабилитации пациентов с ХСН. Наряду с определением таких параметров, как максимальное VО2 и ФВ ЛЖ, исследование ВСР позволяет характеризовать степень тяжести ХСН и выделять предикторы выживаемости у этих больных. Установлено, что использование метода спектрального анализа помогает прогнозировать риск развития внезапной

40