диссертации / 38

доказательств. Так, например, было показано, что моноциты больных ХСН, как правило, демонстрируют повышенную чувствительность к липополисахаридам, входящим в состав клеточной мембраны бактерий

[94]. У больных ХСН концентрация эндотоксина в плазме тем выше, чем более выражен отек кишечной стенки [150], причем применение диуретиков снижает уровень как эндотоксина, так и ФНО-a [150]. "Кишечное" происхождение эндотоксина у больных ХСН подтверждается тем фактом, что его концентрация в печеночных венах достоверно выше,

чем в левом желудочке или легочных венах [129]. Тем не менее в рамки этой эндотоксиновой гипотезы не укладывается тот факт, что повышение уровня цитокинов отмечается у больных ХСН уже на ранних стадиях заболевания, когда застойные явления на периферии (в кишечнике) еще не так выражены [147]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов практически отсутствует у больных с сердечной недостаточностью, развившейся на почве легочной гипертензии,

констриктивного перикардита или диастолической дисфункции [88].

1.4 Противовоспалительные эффекты терапии статинами у больных с

сердечной недостаточностью

Противовоспалительные свойства этих препаратов обусловлены как липидными, так и нелипидными механизмами их действия:

1. Снижение высвобождения NO из эндотелиальных клеток ассоциируется с повышением адгезии ряда молекул, находящихся на их поверхности, например Р-селектина и ICAM-1 — интрацеллюлярной молекулы-1 адгезии [91]. В эксперименте повышение адгезии лейкоцитэндотелиальных клеток можно вызвать длительным системным назначением окисленных ЛПНП, что наблюдается, например, при гиперхолестеринемии [90]. Молекулы адгезии — это белки,

расположенные на поверхности различных, в том числе эндотелиальных,

клеток. Благодаря им осуществляются межклеточные взаимодействия и продвижение клеток под эндотелий [97]. Известны три вида адгезивных

21

молекул — интегрины, селектины и надсемейство Ig. Место локализации интегринов — клеточная мембрана лейкоцитов; E- и P-селектинов, IgVCAM, ICAM и PECAM-Е- и Р-селектинов — эндотелиоциты. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) содержание адгезивных молекул существенно повышается [90], в частности, растворимых в крови sVCAM, sICАM-1, SP- и sE-селектинов, что приводит к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами. В эксперименте было установлено, что флувастатин, не оказывая существенного влияния на уровень липидов,

может ослаблять действие таких стимулов воспаления, как лейкотриен В4

и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) [97]. Липиднезависимый противовоспалительный эффект подтвержден в эксперименте

R.Scaliaetal., A.M. Leferetal. [136] при использовании симвастатина и церивастатина, действие которых (по отношению к адгезивной способности моноцитов к эндотелию) осуществлялось иным путем — как посредством угнетения актин-обусловленной полимеризации мембран,

так и воздействием на интегрин-адгезирующие молекулы (в

физиологических условиях) СD 11а, СD 18 и VLA-4 [91].

2. Aнтивоспалительные эффекты статинов обусловлены и совершенно иными механизмами их действия. Вторым по изученности

(не исключено, что и по перспективе практического использования)

является установленный факт снижения рядом статинов продукции провоспалительных цитокинов, обладающих свойством подавления продукции сосудами eNOS. Не вдаваясь в подробности огромного количества данных по этому вопросу, полученных в эксперименте,

отметим, что еще в 1999 г. U. Ikedaetal. установили, что флувастатин и симвастатин (но не правастатин) существенно ингибировали ангиотензин

2-индуцированную секрецию интерлейкина-6 (ИЛ-6) в культуре клеток ГМК человека. Это сопровождалось снижением уровня С-реактивного белка — важного маркера воспаления. На модели асептического

22

воспаления, вызываемого инъекцией экстракта из ирландского мха

(carrageenan), было показано, что профилактический пероральный прием симвастатина (за 1 час до инъекции) уменьшает выраженность отека на

48% [143]. Эффект был получен у мышей, не имевших изменений липидного спектра крови.

3. На сегодняшний день четко установлена тесная связь между уровнем такого «классического» острофазного белка воспаления, как СРБ, и риском возникновения наиболее грозных сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей, например острого инфаркта миокарда, и

их осложнений [130]. Другими словами, чем выше уровень СРБ в плазме крови пациента (или обследуемого здорового человека), тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них или шанс их возникновения у здоровых людей. Причина проста: высокий уровень СРБ приводит к существенному повышению содержания цитокинов в эндотелиальных клетках и повышению адгезивности ряда молекул,

расположенных на их поверхности [120, 121]. Кстати, показано, что симвастатин (но не традиционный противовоспалительный препарат аспирин) оказывает благоприятное действие по снижению провоспалительного эффекта СРБ [121].

4. Статины могут оказывать свое противовоспалительное действие посредством иммуномодулирующего механизма. Теоретическим обоснованием является факт снижения (invitro) цитотоксического влияния Т-лимфоцитов при совместном применении правастатина и циклоспорина за счет синергизма, а также степени выраженности гистопатологического действия ряда молекул, например МНС-II, что достигается подавлением активности опосредованного влияния интерферона-гамма [99].

Рядом исследований (CARE и др.) было показано, что многие статины способны снижать содержание в плазме крови СРБ независимо от уровня холестерина [130]. Заметим, что именно статины (например,

23

симвастатин), но не традиционные противовоспалительные препараты

(тот же аспирин) вызывают противовоспалительный эффект [121].

В результате ретроспективного анализа крупного шотландского исследования WOSCOРS (1998) установлено, что в двух сопоставимых по конечному уровню холестерина (от 140 до 180 мг/дл, или 3,62—4,65

ммоль/л) группах — плацебо и у лиц, получавших правастатин, риск сердечно-сосудистых событий был совершенно разный: у больных,

леченных правастатином, он оказался на 36% ниже, чем в группе плацебо,

имевшей нормальный уровень ОХС [131].

Из результатов исследований, проведенных ранее invivo [130],

известно, что некоторые статины могут оказывать антивоспалительное действие посредством снижения плазменного СРБ. К настоящему времени сложилось мнение, что уровень СРБ может служить прогностическим критерием эффективности терапии статинами в плане первичной профилактики неблагоприятных коронарных событий у лиц с системным воспалением, но без существенно выраженной гиперлипидемии [120]. Более того, в масштабном исследовании CАRE [130] показано, что наиболее выраженный успех в предупреждении эпизодов неблагоприятных коронарных событий при использовании правастатина у постинфарктных пациентов, находящихся в стабильном состоянии, достигнут в подгруппе с исходно высоким уровнем СРБ независимо от исходного уровня ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Спустя 3 года [154] было установлено, что и у пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов с имплантированными стентами риск развития сердечно-сосудистых осложнений под влиянием терапии статинами наиболее убедительно снижался в случаях с исходно высоким уровнем СРБ.

24

1.5 Гиполипидемические эффекты статинов у больных с хронической

сердечной недостаточностью

Гиперхолестеринемия относится к общеизвестным факторам риска развития ИБС, а также заболеваемости и смертности от сердечно -

сосудистой патологии. Однако традиционная взаимосвязь между высоким уровнем холестерина и повышением заболеваемости и смертности не обнаруживается у пожилых пациентов с тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями. Более того, выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем холестерина и внутрибольничной смертностью пациентов с инфекционными заболеваниями и острыми воспалительными процессами,

сопровождающимися кахексией [93, 118, 154, 134]. По данным Фрамингемского исследования, дислипидемия является фактором риска развития ХСН [133], что подтверждается данными и других исследований

[158]. Однако при детальном анализе результатов Фрамингемского исследования была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем холестерина и общей смертностью у больных до 40 лет,

незначимая – у пациентов в 50–70–летнем возрасте и отрицательная у больных 80 лет и старше [133]. При этом хорошо известно, что распространенность ХСН значительно увеличивается с возрастом. Вместе с тем доказано, что статины весьма эффективны у пожилых пациентов

[114]. В некоторых исследованиях описана взаимосвязь между уровнем холестерина и исходом ХСН. В 1998 году D.I. Vredevoe с соавт. была обнаружена значимая зависимость между низким уровнем холестерина и высокой смертностью у больных тяжелой ХСН неишемического генеза

[152]. По данным других исследований, напротив, высокий уровень холестерина ассоциировался с более низкой смертностью пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической этиологии [92, 113,129]. По результатам ROC–анализа пороговое значение концентрации холестерина при оценке смертности больных ХСН в исследовании T.B. Horwich с

25

соавт. составило 4,9 ммоль/л (с 70% чувствительностью предсказания смертности в течение 5 лет) [92], а в работе M. Rauchhaus с соавт. – 5,2

ммоль/л (с 80% чувствительностью и 63% специфичностью предсказания смертности в течение года) [128]. При снижении общего холестерина на 1

ммоль/л ниже порогового уровня смертность возрастала на 25%. С другой стороны, у пациентов с дилатационной кардиомиопатией уровень холестерина не являлся независимым предиктором смертности, а служил лишь маркером тяжести сердечной недостаточности [73]. Подобное явление «перевернутой» эпидемиологии ХСН отмечается не только для холестерина, но и для таких показателей, как индекс массы тела и диастолическое АД [95]. Следует отметить, что вышеуказанные исследования по изучению роли холестерина в прогнозе ХСН являются обсервационными и не обладают значительной доказательной ценностью.

Низкий уровень холестерина, как и кахексия, может быть маркером прогрессирования нарушенных метаболических возможностей организма

итяжелого общего состояния у больных ХСН [59]. Так, недавно была показана высокая степень корреляции между уровнем холестерина и чувствительным маркером нутритивного статуса – преальбумином у больных ХСН, не принимавших статины (r=0,84, p<0,001) [61]. С другой стороны, пациенты с повышенным уровнем холестерина при ХСН могут представлять собой отдельную подгруппу, имеющую генетические или приобретенные особенности, защищающие их от воздействия гиперхолестеринемии. Все вышеперечисленное не исключает того, что холестерин и при ХСН является проатерогенным фактором. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения роли холестерина в патогенезе ХСН (маркер или причина/следствие). До завершения специально спланированных рандомизированных клинических исследований статинов у больных ХСН вопрос об их назначении остается открытым. Несмотря на благотворную взаимосвязь гиперхолестеринемии

иклинического состояния больных ХСН, в настоящее время превалирует

26

точка зрения, согласно которой назначение статинов таким пациентам оправдано и не приводит к отрицательному результату. А

противоречивые данные относительно прогностического влияния статинов при ХСН могут объясняться различием между истинным и фармакологически индуцированным низким уровнем холестерина.

Справедливость последнего утверждения подтверждается данными проспективного обсервационного исследования у 900 больных ХСН, в

котором «перевернутая» взаимосвязь между уровнем холестерина и смертностью отмечалась только у пациентов, не получавших статины

[105]. При этом на фоне терапии статинами прослеживалась прямая зависимость между уровнем холестерина и смертностью, как при ИБС.

Аналогичные результаты были получены при анализе исследования Val– HeFT, в котором было показано, что наибольшее снижение смертности при терапии статинами отмечалось в подгруппе больных с наименьшим исходным уровнем холестерина [100].

1.6Антиишемическое действие статинов

Воснове антиишемического действия статинов лежат три основных компонента, при этом все три компонента во многом обусловлены положительным их действием на эндотелий сосудов [6, 22, 53]. Первый -

отмеченное в многочисленных работах уменьшение приступов стенокардии, продолжительности и степени выраженности эпизодов преходящей ишемии миокарда при проведение стресс-тестов и СМ ЭКГ в период, когда отсутствуют признаки атеросклеротической регрессии,

обусловлено улучшением функционального состояния эндотелия [91, 124]. Второй – тромбоцитарный компонент, обусловленный повышенной агрегацией тромбоцитов в условиях гиперлипидемии (изменение статинами содержания холестерина в мембране тромбоцитов), а также за счет снижения уровня изопростаноидов, являющихся маркерами окислительного стресса и мощными активаторами тромбоцитов, на фоне приема статинов [126]. Кроме того, известно, что статины опосредованно

27

влияют на систему свертывания крови, снижая экспрессию моноцитами тканевого фактора и фрагментов тромбина, могут активировать фибринолитическую активность крови [101,130]. Рядом работ показано,

что статины ингибируют активность плазминогена на поверхности гладкомышечных клеток, усиливают выделение тканевого активатора плазминогена и эти влияния статинов носят дозозависимый характер

[116,131]. Третий компонент – обусловлен состоянием васкуляризации атеросклеротической бляшки. В качестве стимулятора ангиогенеза,

способствующего росту коллатеральных сосудов при наличии значимого коронарного атеросклероза выступает преходящая ишемия миокарда. При этом, рост новых сосудов отмечается и в самой атеросклеротической бляшке, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания.

Опыт введения эндотелиального фактора роста сосудов экспирементальным животным приводил к значительному ускорению роста атеросклеротической бляшки с параллельным увеличением содержания в ней макрофагов и эндотелиальных клеток, при этом использование статинов приводит к подавлению выделения этого фактора и его подавление не связано с прямыми гиполипидемическими эффектами

[8, 9]. Дополнительным положительным фактором влияния статинов в атерогенезе является подавление матриксных металлопротеиназ,

отвечающих за внеклеточный протеолиз [63, 132].

Клиническое отображение антиишемической эффективности статинов представлено рядом фундаментальных работ, так, в

исследовании 4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy) была изучена частота осложнений и смертность у 4444 больных ИБС в течение 5 лет

[135]. В исследование быливключены пациенты со стабильным течением стенокардии, перенесенным инфарктом миокарда, уровнем холестерина

5,5–8,0 ммоль/л, рандомизированные на группы, получавщие симвастатин или плацебо. На фоне приема симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25%, ЛПНП – на 35%, а уровень ЛПВП повысился на 8%.

28

Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила91,3%, при этом наиболее высоким данный показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Снижение общей смертности в группе симвастатина составило 42%, риска осложнений ИБС – 34%.

1.7Антиаритмический эффект статинов

Воснове антиаритмическогодействия статинов лежат плейотропные эффекты: противоспалительный, стабилизация атеросклеротической бляшки, улучшение эндотелиальной функции,

антиокислительный эффект, кардиопротективный эффект, улучшение автономной функции, антитромботический эффект, эффект на кардиальные ионные каналы – повышение активности каналов IСа,L и IКs, Nа+ помпы и Nа+/Са2+ обменного канала, активности hКv 1,5, Kv 4,3 и ImК каналов и повышение активности КATP каналов [26].

1.7.1 Патофизиологическое обоснование применения статинов при

желудочковых нарушениях ритма

Известно, что ВКС может быть вызвана ЖА в основном вследствие острой миокардиальной ишемии и/или формирования рубцов в миокардиальной ткани. Несмотря на то, что четко показана корреляция между повышенным уровнем ХС и ВКС, постулируется, что статины обладают целым рядом эффектов, которые могут косвенно (не только через снижение ХС) влиять на факторы, вызывающие развитие ЖА у больных ИБС. В частности, статины в соответствующей дозировке способны не только останавливать рост АБ, но даже способствовать ее регрессу [116]. Был продемонстрирован противовоспалительный и антипролиферативный эффекты этого класса препаратов на примере снижения С реактивного белка (СРБ) [48]. Дисфункция эндотелия также может быть мишенью действия статинов, например, через индукцию образования эндотелиального оксида азота (NO) [23]. Что касается непосредственно самой АБ, то статины способны обеспечивать ее

29

стабилизацию и могут изменять в ней соотношение липопротеидов различной плотности [148]. Указанные воздействия на АБ способны улучшить миокардиальную перфузию во время острого коронарного синдрома и снизить риск ее разрыва, уменьшая, тем самым, ишемию миокарда и блокируя электрофизиологические эффекты, вызываемые ишемией миокарда желудочков и способствующие развитию ЖА [72].

Статины могут влиять на проводимость и возбудимость в желудочках,

модулируя соотношение жирных кислот и физиологических параметров сарколеммы, что приводит к изменению свойств трансмембранных сарколемальных ионных каналов [100]. Прием статинов помогает снизить индуцированный миокардиальной ишемией окислительный стресс (ОС),

ведущий к саркоплазматическому повреждению и перегрузке КМЦ кальцием, т.е. к факторам, способствующим развитию ЖА [132].

Изменения вариабельности сердечного ритма (ВСР), вызываемые снижением парасимпатической активности, являются известным предиктором ВКС [108]. Статины, при длительном приеме, способны повышать ВСР, увеличивая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [123]. В небольшом исследовании 80

больных с сердечной недостаточностью (СН) III-IV функциональных классов (ФК) по классификации Ньюйоркской ассоциации сердца

(NYHA) были рандомизированы в 2 группы по 40 человек в каждой и получали стандартную терапию [153]. Пациенты одной из групп принимали аторвастатин в дозировке 10 мг/сут. Через 2 месяца у всех больных была зарегистрирована электрокардиограмма высокого разрешения и были проанализированы следующие ее показатели: ВСР,

вариабельность интервала QT и вариабельность корригированного интервала QT (QTс). В группе пациентов, принимающих аторвастатин,

достоверно увеличилась ВСР, снизилась вариабельность и продолжительность интервала QT, что потенциально может уменьшить риск развития фатальных ЖА. Желудочковые поздние потенциалы

30