диссертации / 35

нарушений углеводного обмена у пациентов в зависимости от пола и генотипа гена ФНО-α.

Для количественной оценки риска развития клинических исходов использовали регрессионную однофакторную модель Кокса, проверка коэффициентов уравнения регрессии проводилась с использованием лог-ранк теста. Результаты представлены в виде относительного риска с 95%

доверительным интервалом.

51

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С УЧЕТОМ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ФНО-α

При анализе распределения генотипических и аллельных частот в суммарной выборке изученных пациентов частота встречаемости аллеля G

составила 80,4%, а аллеля А – 19,6%. Гомозиготами по аллелю G (генотип

GG) являлись 63% пациентов (N=58), гетерозиготами (генотип GA) – 34,8%

пациентов (N=32), гомозиготами по аллелю А (генотип АА) - 2,2% (2

пациента). Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-

Вайнберга (табл. 6).

Таблица 6.

Распределение генотипических и аллельных частот ФНО-α в суммарной выборке изученных пациентов

Гетерозиготность: Н наблюд.= 0,3478; Н ожидаем.= 0,3147 χ2 H-W= 1, 0163; d.f. = l ; P > 0,05

Генотип АА определялся всего у двоих пациентов. Первый из них – мужчина 43 лет, со средним уровнем физической активности, ИМТ 22,9

кг/м2, и гиперинсулинемией натощак (ИРИ натощак 14,8 мкЕД/мл).

Показатели липидного обмена были в норме, и у него никогда не было эпизодов повышения АД выше 140/90 мм рт. ст. Второй пациент – женщина

39 лет, со средним уровнем физической активности, ИМТ 22,5 кг/м2, у

которой была

52

выявлена значительная постпрондиальная гиперинсулинемия после нагрузки

(ИРИ после нагрузки 37,9 мкЕД/мл) и незначительное повышение уровня

холестерина до 6,07 ммоль/л, однако она не отмечала повышения АД выше

140/90 мм рт. ст.

Для уточнения влияния генотипа АА на риск развития и особенности

течения ССЗ требуется более многочисленная группа пациентов, поэтому они были объединены в группу GA+АА. Данные пациенты с генотипом АА останутся под нашим наблюдением.

Как было показано ранее, на этапе включения в исследование группы пациентов с генотипами GG и GA+АА были сопоставимы по полу, возрасту,

индексу массы тела, анамнезу курения, уровню физической активности.

Дальнейший анализ проводили в этих группах пациентов в зависимости от пола. В группе GG было 28 мужчин (48,3%) и 30 женщин (51,7%), а в группе

GA - 14 мужчин (41,2%), 20 женщин (58,8%). Все пациенты имели нормальные цифры АД и ЧСС и не получали медикаментозного гипотензивного лечения в связи с отсутствием показаний. Статистически

значимых различий между изучаемыми группами отмечено не было.

Таблица 7. Клиническая характеристика изучаемых групп при включении в исследование

53

Как видно из табл.7 у мужчин средний возраст составил 41,6±1,8 при генотипе GG и 44,5±3,2 лет при варианте GA+АА (Р=0,40). Две группы сравнения с генотипами GG и GA+АА по анамнезу курения достоверно не различались, составляя 32,1% и 28,6% (Р=0,82). Среди мужчин достоверных различий по показателю ОТ между генотипами GA+АА и GG получено не было, который составлял 90,8±1,54 и 92,9±2,09 см (Р=0,44) соответственно.

Индекс массы тела не превышал 27 кг/м2 и составил в среднем 26,1±0,59 и 26,4±0,90 кг/м2 (Р=0,77) в сопоставляемых группах с генотипами GG и GA+АА соответственно.

Вгруппе женщин средний возраст составил 40,9±2,0 лет с генотипом

GG и 44,2±1,8 лет с генотипами GA+AA (Р=0,08). Среди женщин анамнез курения встречался с одинаковой частотой и отмечался у 16,7% при генотипе

GG и в 15,0% у носителей аллеля А (р=0,87). В исследуемой группе у женщин с генотипом GA+АА показатели ОТ были несколько выше по сравнению с пациентками с генотипом GG и соответственно составили

76,5±2,36 и 83,0±2,70 см (р=0,08). В сопоставляемых группах у женщин с различными генотипами гена ФНО-α показатель ИМТ достоверно не отличался и составлял у носителей GG и GA+АА 24,5±0,90 и 25,9±1,13 кг/м2

(Р=0,32) соответственно (табл. 3).

Анализ уровня артериального давления исходно среди пациентов обоих полов с различными генотипами не выявил достоверных отличий, все эти показатели находились в пределах нормативных значений ≤140/≤90 мм рт.ст.

Средний уровень систолического АД у мужчин с генотипом GG

составил 119,3±1,11 мм рт.ст., а с генотипами GA+AA – 117,9±2,39 мм рт.ст. (Р=0,54). Уровень диастолического АД также практически не различался в этих группах, составляя 77,7±0,80 и 77,1±1,30 мм рт.ст. при GG и GA+AA

соответственно (P=0,71).

У женщин систолическое АД определялось на уровне 114,3±1,93 мм рт.ст. в группе пациентов с генотипом GG и 117,3±1,83 мм рт.ст. у носителей

54

А аллеля (P=0,28). Диастолическое АД составило 75,0±1,16 мм рт.ст. против

74,3±1,32 мм рт.ст. соответственно в этих же группах (P=0,61).

Через пять лет от первого исследования проведено повторное изучение группы. Следует отметить, что за это время 6 женщин достигли периода менопаузы. В данной группе отмечались только психоэмоциональные расстройства легкой степени: чувство хронической усталости; перепады настроения, ощущение распространяющегося жара в области лица, шеи и груди. Все пациентки были без АГ, с нормальной массой, у них отсутствовали обменно-эндокринные нарушения. Исходя из этого,

пациентки не были исключены из основной исследовательской группы.

В табл. 8 представлены данные клинических показателей через пять лет наблюдения.

На рис.5 и 6 показана доля прироста клинических показателей в % от исходного уровня.

Таблица 8.

Клиническая характеристика изучаемых групп через 5 лет

55

* - достоверное различие между группами

GG генотип

A аллель

Рис. 5. Динамика клинических показателей через 5 лет у мужчин с различными генотипами по гену ФНО-α

ИМТ вырос на 3,8% у мужчин с генотипом GG и на 7,6% при генотипах GА+AA (рис. 5). В среднем не отмечено достоверных различий между изучаемыми группами по этому показателю, который составлял у мужчин 27,1±0,60 и 28,4±1,20 кг/м2 (р=0,25) соответственно. За 5-летний период наблюдения во всех группах также наблюдалось увеличение показателя ОТ на 4,5% у пациентов с генотипом GG и на 10,0% - при генотипах GA+AA. В группе мужчин, гомозиготных по аллелю G, этот показатель определялся на уровне 94,9±1,9. В случае носительства аллеля А этот показатель стал достоверно выше, превышая пограничные значения по критериям абдоминального ожирения 102,2±3,0 см (р=0,04).( табл. 8)

Анализ динамики АД выявил ухудшение показателей САД в процентах по отношению к исходному уровню у носителей аллеля А мужского пола на

17,0% и с генотипом GG на 10,5% соответственно, определяясь на уровне

137,9±4,3 мм рт.ст. против 131,7±2,6 мм рт.ст. Среди носителей аллеля А в группе мужчин средний уровень ДАД вырос на 12,6% против 8,4 % у

пациентов с генотипом GG и составил 86,80±2,70 и 84,20±1,5 мм рт.ст.

56

соответственно. В группе мужчин статистически значимой динамики ЧСС отмечено не было.

GG генотип

Рис. 6. Динамика клинических показателей через 5 лет у женщин с различными генотипами по гену ФНО-α

У женщин ОТ в группе GG вырос на 8,9% и составил 83,3±2,80 см, в то время как у пациенток-носителей аллеля A наблюдалась менее выраженная динамика изменения показателя (на 3,0%). Однако в группе GA+AA

отмечена тенденция к превышению уровней ОТ, рекомендованных EGIR,

достигая 85,5±3,40 (р=0,08).

В этой группе пациентов не было получено достоверных различий в динамике ИМТ и АД. Обращает на себя внимание то, что у женщин с генотипом GА+АА был более высокий уровень САД, чем у гомозиготных по аллелю G. Отмечался рост данного показателя на 10,5% и 6,40%

соответственно, оставаясь в пределах нормы (рис. 6). Средние значения ДАД достоверно не различались между группами и не превышали нормальных значений. Различий в приросте ДАД также не наблюдалось. При отсутствии статистически значимых различий в уровне ЧСС в сопоставляемых группах более выраженные изменения определялись у носителей аллеля А, достигая

78,6±4,6 уд/мин.

57

%40

30

20

10

GG генотип

Рис. 7. Развитие артериальной гипертензии, требующей гипотензивной терапии, за 5-ти летний период наблюдения.

Уровни систолического и диастолического АД статистически значимо не различались на первом этапе исследования у мужчин и женщин и определялись в пределах нормальных значений. За 5-ти летний период наблюдения у части пациентов изучаемых групп была выявлена артериальная гипертензия I и II степени с низким и умеренным индивидуальным сердечно-сосудистым риском, не требующей постоянной гипотензивной терапии (рис. 7). В группе носителей аллеля А мужского пола доля пациентов с АГ была в 2 раза выше, чем у пациентов с генотипом GG,

составляя 71,4 против 35,7% (Р<0,001).

58

Вероятность развития АГ

Метод Каплана-Мейера

Годы наблюдения

Рис. 8. Вероятность развития артериальной гипертонии у женщин в зависимости от генотипа гена ФНО-α.

С помощью метода Каплана-Мейера был проведен анализ вероятности развития АГ, требующей медикаментозной терапии, у пациентов в зависимости от пола и генотипа по гену ФНО-α. Установлено, что 5-летняя вероятность развития АГ у женщин с генотипом GА составила 23,1±10,1% по сравнению с 27,0±8,3% в гомозиготной по G аллелю группе (Рис. 8). У

мужчин эти показатели составили 65,0±13,8% и 37,0±9,8% соответственно

(рис. 9). Установлено достоверно значимое различие вероятности развития АГ, требующей медикаментозной коррекции, между группами мужчин с различными носителями генотипа (лог-ранг тест = 5,31, р=0,021).

59

Вероятность развития АГ

Метод Каплана-Мейера

Годы наблюдения

Рис. 9. Вероятность развития артериальной гипертонии у мужчин в зависимости от генотипа гена ФНО-α.

За 5 лет динамического наблюдения пациентов с различными генотипами гена ФНО-α было отмечено достоверное увеличение в группе у мужчин носителей генотипов GA+АА показателей ОТ и САД относительно исходного уровня. У пациентов мужского пола с генотипом GG по всем клиническим показателям достоверной динамики отмечено не было. В

группе женщин изучаемые клинические показатели в течение 5 лет наблюдения оставались без статистически достоверных изменений.

60