диссертации / 35

В качестве дополнительного фактора атерогенности на заключительном этапе исследования оценивался аполипопротеиновый индекс по соотношению основных аполипопротеинов – Апо-В

(транспортный белок ХС ЛПНП) / Апо-А1 (транспортный белок ХС ЛПВП).

В нашем исследовании указанный индекс при величине более 1 достоверно чаще встречался в группах пациентов-носителей генотипов GA+AA,

составляя соответственно у мужчин и женщин 30 и 15% случаев по сравнению с соответствующими группами генотипа GG 12,5 и 9,1%. По данным литературы, для прогрессирования атеросклеротического процесса характерно уменьшение содержания Апо-А1 и увеличение Апо-В. В

исследовании Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

(LIPID) было показано, что снижение Апо-В, достоверно коррелировало со снижением сердечно-сосудистых осложнений. Sarah Parish (University of Oxford, Великобритания) с коллегами провели исследование с участием 3510

пациентов с острым ИМ без анамнеза ССЗ, СД и приема статинов до развития инфаркта и 9805 лиц контрольной группы в возрасте 30-79 лет.

Были получены данные, что отношение апоВ/апо А-1, при увеличении которого на 2 стандартных отклонения ассоциировалось с повышением относительного риска ИМ в 3,8 раза по сравнению с увеличением риска в

3,26 раза, ассоциированное со сходным увеличением отношение холестерина ЛНП/ЛВП. Еще одно широкомасштабное стандартизированное исследование INTERHEART острого инфаркта миокарда, построенное по принципу случай-контроль, показало, что отношение АпоВ/АпоА-I является наиболее мощным предиктором риска такого сердечно-сосудистого осложнения, как инфаркт миокарда и связанной с ним смертностью [10,55].

В нашей работе установлены достоверные прямые связи между носительством А аллеля и основными антропометрическими показателями,

характеризующими абдоминальное ожирение по уровню ОТ. Отмечено достоверное увеличение в группе у мужчин носителей генотипов GA+АА этого показателя относительно исходного уровня до пограничного уровня,

91

составляющего 102 см. У женщин не было обнаружено ассоциации между носительством А аллеля и антропометрическими показателями, связанными с наличием абдоминального ожирения. В группе женщин изучаемые клинические показатели в течение 5 лет наблюдения оставались без статистически достоверных изменений.

В 1985 г. M. Modan и соавт. предположили, что гиперинсулинемия может служить связующим звеном между АГ, ожирением и НТГ [23].

Согласно результатам эпидемиологического исследования в Израиле уровни инсулина натощак и углеводной нагрузки оказались достоверно более высокими у лиц с АГ, чем у обследованных с нормальным АД. Результаты исследований E. Ferranini и соавт. позволили сделать заключение, что пациенты с АГ утилизируют на 40% меньше глюкозы, чем пациенты с нормальным АД, а степень утилизации глюкозы обратно пропорционально зависела от высоты систолического АД.

Результаты нашего исследования продемонстрировавшие наличие взаимосвязи между носительством А аллеля и АД, не вступают в противоречие с данными литературы (Шаврин А.П. и соавт., 2011; Panscei B.

и соавт., 2000; Laurent S. и соавт., 2003; Sesso H. и соавт., 2003) [65].

Уровни систолического и диастолического АД статистически значимо не различались на первом этапе исследования и определялись в пределах нормальных значений, не превышая 120/80 мм рт. ст. За 5-ти летний период наблюдения у части пациентов изучаемых групп была выявлена АГ,

требующая гипотензивной терапии. Однако в группе носителей аллеля А мужского пола доля пациентов, получающих лекарственную терапию, была в

2 раза выше, чем у пациентов с генотипом GG, составляя 71,4 против 35,7% (Р<0,001).

Вопрос о механизмах влияния ФНО-α на развитие артериальной гипертонии остается малоизученным. Диденко В., Brasier et al . высказали предположение о том, что повышенный уровень ФНО-α, характерный для ИР, вносит свой вклад в развитие артериальной гипертонии путем

92

взаимодействия с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, т.к. этот белок активирует экспрессию гена ангиотензиногена и способствует развитию дисфункции эндотелия [192,16]. Наши результаты согласуются с данными исследования Bronwen et al., в котором был изучен G→A308

полиморфизм и показано, что гетерозиготы по А-аллелю имеют более высокие цифры систолического АД, чем гомозиготы по G-аллелю . Важным также является тот факт, что ФНО-α способствует секреции лептина с последующим развитием гиперлептинемии, оказывая стимулирующее действие на симпатоадреналовые реакции, которые вызывают повышение систолического артериального давления.

Многочисленные популяционные исследования показали, что в разных этнических группах не все компоненты метаболического синдрома проявляются или выражены в одинаковой степени [33,53]. Однако гиперинсулинемия, НТГ, гипертриглицеридемия являются общими нарушениями, проявляющимися при метаболическом синдроме. Вместе с тем АГ или снижение ХС ЛПВП встречаются при проявлениях метаболического синдрома реже [17,24,]. Причина этого, по-видимому, кроется в многофакторной регуляции метаболических процессов, нарушение которых вовлечено в синдром инсулинорезистентности. Очевидно, что и генетические, и средовые факторы (диета, потребление алкоголя, образ жизни) определяют экспрессию отдельных компонентов метаболического синдрома [Knowler W.C., 1981].

Для диагностики МС в нашем исследовании мы пользовались критериями, предложенными Европейской группой по изучению инсулинорезистентности (EGIR, 2002).

Cведения о том, кто чаще страдает метаболическим синдромом – мужчины или женщины – остаются противоречивыми. В популяции американских индейцев среди мужчин в возрасте 45-49 лет МС встречался в

43,6 % случаев по сравнению с 20% случаев среди мужчин того же возраста,

вошедших в исследование NHANES III. Распространенность МС среди

93

женщин популяции американских индейцев той же возрастной группы значительно превысила значения, полученные для мужчин, и составила

56,7% по сравнению с 23,1% случаев среди женщин, принявших участие в исследовании NHANES III [211].

В многочисленных исследованиях показано, что риск развития острых

коронарных состояний возрастает пропорционально увеличению числа

компонентов МС. Практически все компоненты МС являются независимыми факторами риска развития ССЗ. Сочетание же нескольких компонентов значительно увеличивает вероятность их развития [196]. Впоследствии у большей доли пациентов МС реализуется в сердечно-сосудистые заболевания и СД 2 типа [85,97,205].

Эпидемиологические данные о распространенности отдельных компонентов синдрома были получены в исследовании SMOOTH (San Marino Observational Outlooking Trial on Hypertension) . Был проведен анализ контроля АГ и ассоциированных метаболических факторов и других

факторов риска в популяции Сан-Марино. Под наблюдением находились

4590 пациентов, среди которых , 2446 имели нормальное АД и 2144 –

артериальную гипертонию; 62.3 % пациентов с АГ знали о своем заболевании, 58.6 % получали регулярную терапию, а у 21.7 % АД имело

целевые значения. Пациенты с АГ, имели больший ИМТ, чаще страдали СД

(15.8 versus 6.3 %), дислипидемией и повышением уровня мочевой кислоты.

Самое масштабное исследование по анализу распространенности АГ было проведено в 2004 году в Италии. Среди 4059 пациентов с АГ контроль АД был, достигнут у 11.9 %. АГ как единственный фактор риска наблюдалась лишь у 13.7 %, в остальных случаях отмечено наличие других факторов риска. При этом 60 % больных находились в группе высокого и очень высокого риска [149].

В 2005 году появились первые данные исследования PAMELA [150],

Исследование проводилось в городе Моноза на группе пациентов в возрасте от 25 до 74лет, которые были приглашены в клинику для скринингового

94

обследования. АГ была самой распространенной составляющей МС (95.4 %);

гипертриглицеридемия встречалась в 77.1 %, снижение ЛПВП составило

72.2 %, центральное ожирение (58.5 %) и НТГ (31.5 %).

Представляет интерес, Парижское проспективное исследование,

проведенное Cameron A. et al. в 2006 году, с анализом коренных жителей Франции в возрасте от 43 до 52 лет. У 6678 мужчин, при включении в исследование не было ИБС и СД. Только 13 % пациентов не имели ни одного фактора риска, 1 компонент имело 43 %, 29 % – 2 компонента МС. В

исследованиях J.H. Park et al. у 478 пациентов с ишемическим инсультом значения показателей ТКИМ, повышалось прямо пропорционально числу компонентам МС.

Интересные данные получены на Венгерской популяции Csaszar A. et al. о компонентах МС в странах восточной Европы. МС выявлен у 14.9 %

мужчин и 8.6 % женщин (11.5 % в общей группе). Наиболее распространенными составляющими были ожирение, гипертриглицеридемия и АГ у мужчин.

Исследование, выполненное Lin SX ,Pi-Sunyer EX. в США в 80–90е

годы, в котором анализировалась смешанная популяция, показало, что среди 8814 взрослых лиц в популяции США, наиболее распространенными компонентами МС являются ожирение, в большей степени у женщин и артериальная гипертензия, при существенно меньшей частоте выявления гипергликемии. Встречаемость хотя бы одного из 5 основных критериев синдрома составляет, независимо от возраста, 71 %, сочетание трех критериев – 23,7 %, а наличие одновременно 5ти критериев встречается всего у 2,7 % взрослой популяции. Анализ полученных позже данных по этой же популяции (1999–2002 гг.) проводился с учетом расовой принадлежности обследованных лиц. Было установлено, что около 12 миллионов жителей США старше 40 лет имеют сахарный диабет. Распространенность среди них МС составила 69.9 % для лиц белой расы, 64.8 % для лиц черной расы, и 62.4

% для мексиканцев. Абдоминальное ожирение чаще встречалось у лиц белой

95

расы, страдающих СД, АГ чаще отмечена у лиц черной расы (73.1 %), а

гипертензия у лиц без сахарного диабета наблюдалась чаще у

афроамериканцев (47.5 %) .

Полученные разноречивые данные можно объяснить не только

различиями в критериях отбора исследуемых групп, учитывающих в разной

степени влияние негенетических факторов и этнические особенности, но и многосложным характером развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Вероятно, в разных популяциях вклад тех или иных компонентов МС в предрасположенность к развитию ССЗ различен.

Не вызывает сомнений одно, чем больше компонентов МС, тем выше индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и ранней

смертности [92,36,20]. Показано, что риск развития ИБС у мужчин при

наличии 4–5 компонентов МС увеличивается в 3,7 раза, а риск развития СД-2

– в 24,5 раза. Анализ современных литературных данных указывает на участие гена TNF-α в формирование компонентов метаболического синдрома. Особенного внимания заслуживает совокупность встречаемости

встречаемости повышения ИМТ, увеличения ОТ и развития АГ, требующей медикаментозной коррекции. Полученные результаты указывают, что среди женщин данное сочетание в наибольшей степени встречается в группе с генотипом GA+AA, в группе мужчин при наличии генотипа GA+AA у всех пациентов наблюдается сочетание факторов риска. В группе гомозиготных по аллелю G мужчин совместная встречаемость трех компонентов наблюдается лишь в 8% случаев, а у наибольшего количества пациентов определяется один фактор риска.

Полученные в результате работы результаты показывают, что при наличии генотипов GA+AA отмечаются более выраженные изменения антропометрических показателей и уровня АД. В этом же случае наблюдается без зависимости от пола сочетание описанных компонентов, что

96

подтверждает роль аллеля А в формировании и прогрессирование компонентов метаболического синдрома.

Клинические данные многих исследований свидетельствуют о том, что для больных с атеросклерозом характерно наличие ИР, которая высоко

коррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания.

Особый интерес представляет анализ выявляемых доклинических

изменений в сосудах, относящихся к ранним проявлениям атеросклероза. У

здоровых лиц ТКИМ колеблется в диапазоне 0.38-0,75 мм с тенденцией к

увеличению с возрастом. Увеличение толщины толщины комплекса интимы-

медиа сонных артерий является доказанным фактором риска развития острых коронарных состояний у пациентов с кардиоваскулярной патологией

локального утолщения ТКИМ ОСА через 5 лет наблюдения, что также являлось предрасполагающим фактором в развитии раннего атеросклероза.

Анализ вероятности развития атеросклероза у пациентов в зависимости от пола и генотипа ФНО-α был проведен методом Каплана-Мейера. Пятилетняя вероятность у мужчин составила 55,9±0,16% при наличии A аллеля и

9,1±0,06% при генотипе GG, Р<0,001. Результаты динамического наблюдения

инфаркта миокарда и выполнения операций коронарного шунтирования в 6

раз чаще (14,3% и 7,1% соответственно). В группе женщин независимо от полиморфизма гена ФНО-α атеросклеротическое поражение в большинстве случаев выявлено не было.

Последние годы ИБС рассматривалась как болезнь пациентов мужского пола. В клинические исследования включались в большей степени

97

мужчины. Накопленные к настоящему времени данные показывают, что у мужчин и женщин существуют определенные особенности развития ССЗ. У

женщин имеются те же факторы риска атерогенеза, что и у мужчин, но значимость этих факторов различна.

Суммируя полученные нами данные, можно сказать, что у мужчин и у женщин имеют место различные механизмы реализации биологических эффектов ФНО- . Носительство А аллеля приводит к повышению уровня ФНО-в крови. У женщин под влиянием различных патогенетических факторов высокий уровень этого цитокина имеет преимущественное отрицательное воздействие на пути передачи внутриклеточного сигнала,

приводя в конечном итоге к формированию ИР и компенсаторной гиперинсулинемии. У мужчин влияние повышенного содержания ФНО- на углеводный обмен в нашем исследовании не нашло подтверждения. Однако полученные данные позволяют рассматривать влияние повышенного уровня этого белка на ухудшение показателей липидного обмена при носительстве А аллеля, что приводит к формированию атерогенной дислипидемии.

Представляет интерес тот факт, что у мужчин, гетерозиготных по А- аллелю,

признаки дислипидемии начинают формироваться уже в достаточно молодом возрасте. Поскольку дислипидемия является основой формирования артериальной гипертонии, мужчины с генотипами GA и АА имеют два значимых корригируемых фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: дислипидемию и артериальную гипертонию. Нарушения углеводного обмена у женщин проявляются с возрастом и приводят к формированию гиперинсулинемии и ИР как основного компонента МС.

Частота встречаемости МС среди мужчин превысила частоту встречаемости МС среди женщин на 3,8%.

Можно заключить, что у мужчин и женщин-носителей А аллеля уже в достаточно молодом возрасте формируются различные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у женщин при наличии генетической предрасположенности по гену ФНО-α в сочетании с

98

неблагоприятными факторами внешней среды ухудшаются показатели углеводного обмена и развивается инсулинорезистентность, а у мужчин нарушается обмен липидов и формируются признаки атерогенной дислипидемии.

Для оценки значимости и достоверности влияния носительства А аллеля на риск развития атеросклеротического поражения каротидных артерий использовали регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Анализ результатов показал, что наличие А аллеля гена ФНО-α в 9 раз увеличивает риск развития раннего атеросклероза. Относительный риск составил 8,98 с 95%-м доверительным интервалом 1,8 – 44,8 (Р=0,003).

Изучение полиморфизма гена ФНО-α позволяет выявлять закономерности формирования вариантов метаболических нарушений, а

также делать прогноз развития атеросклероза и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. Носительство А-аллеля у мужчин и женщин позволяет рассматривать его в качестве независимого немодифицируемого фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии, наиболее выраженного у мужчин. При этом инсулинорезистеность, играя роль связывающего звена между определенными факторами риска атеросклероза, в комплексе усиливает их атерогенный потенциал.

Провоспалительный цитокин ФНО-α, являясь полифункциональным пептидом, играет важную роль в гомеостазе глюкозы, выработке СЖК,

продукции лептина, регуляции сосудистого тонуса, способствует развитию дисфункции эндотелия, взаимодействует с ренин-ангиотензин-

альдостероновой системой, активирует экспрессию других генов,

повышающих риск развития ИР [67, 116]. Столь широкий спектр биологического действия этого цитокина обусловливает его участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе СД 2 типа и атеросклероза

[3,193]. Факторы, влияющие на особенности цитокинового ответа,

отличаются сложностью и многообразием. Цитокин ФНО-α непосредственно

99

запускает многоуровневый процесс метаболических нарушений в организме

человека, приводя к необратимому поражению органов-мишений (рис. 24).

воспаление

Рис. 24. Влияние полиморфизма гена ФНОна формирование клинически значимых метаболических нарушений.

Можно предположить, что активное вмешательство врача в патологический процесс формирования АД в молодом возрасте у пациентов с генетической предрасположенностью по гену ФНО-α и начальными признаками дислипидемии, формирование индивидуальной программы профилактики на основе стратификации риска с учетом генетических факторов риска и своевременная коррекция образа жизни позволит снизить частоту и степень выраженности АГ в более зрелом возрасте среди трудоспособного мужского населения.

Таким образом, в связи с ростом распространенности ССЗ и СД,

проблемы их ранней диагностики, прогноза, течения и лечения в настоящее

100